2022年4月26日，中國國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）突破性治療公示顯示，艾力斯醫藥自主研發的第三代EGFR-TKI甲磺酸伏美替尼片（艾弗沙?）一項新適應癥申請擬納入突破性治療品種，擬用于經檢測確認存在表皮生長因子受體（EGFR） 20外顯子插入突變，含鉑化療期間或化療后出現疾病進展的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）。
根據CDE公示，該適應癥符合嚴重危及生命的情形，目前尚無有效藥物獲批；甲磺酸伏美替尼和歷史數據相比具有明顯優勢，明顯優于化療。公示截至日期為2022年5月6日。
2021年11月30日，甲磺酸伏美替尼一線治療EGFR外顯子19缺失或外顯子21 L858R置換突變的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者已獲CDE突破性療法認定。
今年4月初結束的歐洲肺癌大會（ELCC）公布了伏美替尼對比吉非替尼一線治療EGFR敏感突變（外顯子19缺失突變或外顯子21 L858R置換突變）局部晚期或轉移性NSCLC患者的隨機、雙盲、對照的全國多中心的注冊Ⅲ期臨床研究（FURLONG）結果。
結果顯示，相比吉非替尼對照組，伏美替尼治療組顯著延長了中位無進展生存期（PFS 20.8個月對比11.1個月），疾病進展或死亡風險降幅達56%（HR 0.44，95%CI 0.34-0.58，p<0.0001）。這是三代EGFR-TKI類藥物首次在注冊臨床研究中顯示主要終點PFS數值超過20個月。
EGFR 19號外顯子缺失突變（EGFR 19Del）、21號外顯子L858R置換突變（EGFR L858R）最為常見，又稱“經典突變”，其它突變通常被定義為“少見突變”或“非經典突變”，如EGFR 20外顯子插入（EGFR Ex20ins）突變等，約占EGFR總體突變10%。
目前發表的多項中國回顧性研究提示：對于EGFR Ex20ins晚期NSCLC人群，一線化療的客觀緩解率（ORR）為19.0-41.6%，中位PFS僅為3.0-7.6個月[1-4]。
在2021年歐洲腫瘤內科學（ESMO）年會上，伏美替尼治療EGFR Ex20ins突變晚期NSCLC的Ib期臨床研究（FAVOUR）公布了一線治療隊列的初步結果[5]。
該結果顯示，接受每日240mg伏美替尼一線治療的10例患者均出現不同程度的腫瘤靶病灶縮小，中位縮瘤幅度-51.8%，疾病控制率100%；其中6例患者的腫瘤達到了客觀緩解標準，確認的ORR為60%[5]。
FAVOUR研究療效結果：所有患者均出現不同程度的腫瘤靶病灶縮小[5]
在安全性方面，9例入組患者出現治療相關不良反應，最常見的治療相關的不良反應為腹瀉；1例因為腹瀉中斷治療6天，隨后繼續每日240mg伏美替尼治療；但在該隊列中尚未觀察到3級或3級以上的不良反應[5]。
雖然FAVOUR研究的樣本量較小，但240mg伏美替尼治療（中位藥物暴露時間4.1[2.7-5.4]月）沒有帶來一例≥3級不良反應，總體提示伏美替尼是一個安全性優異的三代EGFR-TKI。
在伏美替尼I期劑量爬坡研究中，從20mg到240mg劑量，均未觀察到劑量限制性毒性（DLT），也未達到最大耐受劑量（MTD）。
伏美替尼具有較寬的安全劑量窗口，這與其創新的藥物結構密不可分。
伏美替尼的結構較進口三代EGFR-TKI藥物奧希替尼進行了進一步創新。伏美替尼引入了獨特的三氟乙氧基吡啶結構，該結構具有強疏水性，與EGFR ATP結合區域中，由疏水性氨基酸L792和M793組成的凹陷性疏水口袋有較高的親和力，以提高藥物本身的活性。
另外，伏美替尼及其主要代謝產物（AST5902）不但均有抗腫瘤活性高活性，都能“入腦”，而且兩者針對各類突變EGFR的抑制作用具有高度選擇性。比如，伏美替尼及AST5902抑制野生型EGFR（EGFR WT）的IC50分別是抑制Ex20ins EGFR的10倍和13倍。這種高度選擇性奠定了伏美替尼臨床應用的安全性基礎，無論是針對EGFR敏感突變，還是EGFR T790M突變或Ex20ins突變NSCLC。
伏美替尼及其代謝產物抑制各類突變EGFR具有高度選擇性
除了FURLONG和FAVOR研究之外，伏美替尼用于EGFR突變陽性的II-IIIA期非小細胞肺癌（NSCLC）患者術后輔助治療的國內III期注冊臨床研究（FORWARD）已于一年前（2021年4月27日）啟動。
FORWARD是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究，擬納入接受根治性切除伴或不伴輔助化療后的EGFR突變陽性II-IIIA期NSCLC患者，比較甲磺酸伏美替尼與安慰劑輔助治療3年的療效和安全性。該研究由廣州醫科大學附屬第一醫院何建行院長牽頭開展，全國約55家臨床研究中心參與。
伏美替尼用于晚期NSCLC的療效和安全性數據結果不但不亞于進口的同類藥物，而且一線治療研究數據數值還略勝一籌。但是，同時不可否認的是，作為第三個在國內獲批上市的，以及第二個中國原研的三代EGFR-TKI類藥物，無論是在臨床研究還是臨床實踐中，伏美替尼目前還僅是一個快速“跟隨者”。
無論是2021年3月伏美替尼獲批二線治療局部晚期或轉移性NSCLC適應癥所基于的IIb期注冊臨床研究，還是FURLONG，或FORWARD這兩個III期注冊臨床研究，其研究設計與進口藥物奧希替尼的AURA，FLAURA和ADAURA研究基本相仿。而且奧希替尼一線治療以及用于Ib-IIIa期患者術后輔助治療適應癥在國內皆已獲批。
所以，即使基于FORWARD或FURLONG研究結果，伏美替尼斬獲一線或輔助治療適應癥，而且憑借優異數據成為Best-in-Class，但仍沒有超越進口藥而成為EGFR突變晚期NSCLC適應癥開發的“領跑者”。然而，伏美替尼治療EGFR Ex20ins突變晚期NSCLC有望改變這種現狀。
如果伏美替尼治療EGFR Ex20ins突變晚期NSCLC適應癥獲得CDE突破性療法認定，伏美替尼將是首個三代EGFR-TKI獲此“殊榮”。毫無疑問，這將是中國原研三代EGFR-TKI類藥物的一個歷史性突破，因為，中國原研創新藥有望在EGFR突變晚期NSCLC治療的研發領域首次超越進口藥。
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[6] Yuankai Shi, et al. J Thorac Oncol . 2020 Jun;15(6):1015-1026.
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