全球性研究CLEOPATRA（NCT00567190）顯示，對于既往未經治療的HER2陽性LR/MBC患者，與安慰劑+曲妥珠單抗+多西他賽（PlaHD）相比，PHD方案顯著改善了患者的PFS（中位PFS：18.5個月 vs. 12.4個月，HR=0.62）和OS（中位OS：57.1個月 vs. 40.8個月，HR=0.69）。

作為中國的橋接研究，PUFFIN研究評估了該方案在中國患者中的有效性和安全性，以及與CLEOPATRA研究的一致性。研究的初期分析顯示患者的PFS和OS獲益與CLEOPATRA研究一致，本報告分析了經額外20+月隨訪后的療效和不良事件（AE）情況。

研究共納入243例既往未經治療的HER2陽性LR/MBC患者，按1:1隨機分配至PHD組或PlaHD組，用藥方案為帕妥珠單抗/安慰劑初始劑量840 mg，后續維持劑量420 mg；曲妥珠單抗初始劑量8 mg/kg，后續維持劑量6 mg/kg；多西他賽75 mg/m2。

研究的納入標準及分組情況如圖1所示，分層因素包括內臟疾病情況和激素受體狀態。研究的主要終點是研究者評估的PFS，次要終點包括客觀緩解率（ORR）、安全性和OS。在初期分析結束后，PlaHD組的患者可交叉至PHD組。

圖1 研究基本信息

截至2020年10月23日進行最終分析時，PHD組中位隨訪時間為39個月，PlaHD組為33個月，共有12例患者交叉至PHD組接受治療。

兩組的PFS表現如圖2所示，PHD組患者中位PFS為16.5個月，PlaHD組則為12.5個月，PHD組存在顯著獲益（HR=0.60；95%CI：0.45，0.81）。

圖2 PFS表現

兩組的OS表現如圖3所示，PHD組和PlaHD組均未達到中位OS，但PHD組存在獲益趨勢（HR=0.68；95%CI：0.45，1.03）。

圖3 OS表現

如表1所示，PHD組99%的患者發生AE，PlaHD組96%的患者發生AE。兩組所發生的AE中，≥3級AE的發生率分別為74%和69%，嚴重AE的發生率分別為25%和19%。兩組分別發生40例和50例死亡事件。

表1 AE情況

發生率≥3%的常見AE主要為中性粒細胞減少、白細胞減少、發熱性中性粒細胞減少、高血壓、貧血、腹瀉和肺炎，具體發生率如圖4所示。

圖4 發生率≥3%的常見AE

PUFFIN研究的最終分析顯示，PHD方案的總體療效與CLEOPATRA研究一致。與初期分析相比，最終分析中更新后PFS的HR更小也更精確，且與初期分析的結論基本一致。PUFFIN最終分析的中位PFS與CLEOPATRA研究相近，未發現新的安全性信號。總體而言，對于既往未經治療的HER2陽性LR/MBC患者，PUFFIN研究為帕妥珠單抗在此類患者中的應用貢獻了新證據，并提示中國患者也可從該治療方案中獲益。