*僅供醫學專業人士閱讀參考
中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）成立于1997年，是由臨床腫瘤學工作者與相關企事業單位自愿組成的全國性、學術性、非營利性專業學術團體。CSCO長期致力于開展臨床腫瘤學繼續教育和多中心協作研究，推動腫瘤診斷治療的規范化，提高中國臨床腫瘤學的學術水平。
本文著重介紹最新2021版非小細胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）的CSCO指南中病理診斷部分，并與NCCN指南及ESMO指南進行了比對分析，包含了基于形態學HE染色和免疫組化染色的病理診斷部分，以及NSCLC的分子分型部分。
2021版CSCO指南對于各診斷手段的推薦等級如下表：
與NCCN指南及ESMO指南相同的是，CSCO指南同樣強調減少使用非小細胞肺癌-非特指型（non-small cell lung cancer， not-otherwise specified， NSCLC-NOS）的診斷。同時，細胞學制片及FFPE細胞學蠟塊標本經病理質控后，均可進行相關驅動基因改變檢測。
不同于NCCN指南及ESMO指南，CSCO指南闡述了以下三個要點：
（1）對找到的腫瘤細胞或可疑腫瘤細胞標本均應盡可能制作與活檢組織固定程序規范要求一致的福爾馬林（10%甲醛溶液）石蠟包埋（formalin-fixed paraffin-embedded， FFPE）細胞學蠟塊。
（2）NSCLC細胞學標本病理分型不宜過于細化，僅作腺癌、鱗癌、神經內分泌癌或NSCLC-NOS等診斷，且在細胞學標本不進行大細胞癌診斷。
（3）細胞學標本可以接受“可見異型細胞”病理診斷，并建議再次獲取標本以明確診斷，但應盡量減少此類診斷。
與NCCN指南及ESMO指南相同，CSCO指南同樣強調手術標本及活檢小標本診斷術語依據2021版WHO肺癌分類標準，手術切除標本診斷報告應滿足臨床分期及診治需要（AJCC分期參數包括腫瘤大小、浸潤程度、手術邊緣情況以及是否存在淋巴結轉移）。另外，對于晚期NSCLC患者小標本，盡可能少地使用免疫組化指標（TTF-1與P40兩個指標同時被NCCN及CSCO指南推薦）以節省標本用于后續分子檢測。
不同于NCCN指南及ESMO指南，CSCO指南對以下臨床上常見問題進行了闡述：
需要強調的是，很多病理亞型診斷須充分觀察標本病理改變或評估腫瘤類型所占比例，只有在手術切除標本中才可以明確診斷，如原位腺癌（Adenocarcinoma in situ，AIS），微小浸潤癌（Microinvasive adenocarcinoma， MIA），附壁型為主的腺癌、肉瘤樣癌、腺鱗癌、大細胞癌，以及神經內分泌癌中的類癌、不典型類癌等類型。
AIS及MIA的診斷不能在小標本及細胞學標本完成，術中冰凍診斷也有可能不準確。如果在小標本中沒有看到浸潤，應歸為腫瘤的貼壁生長方式，可診斷為腺癌，并備注不除外AIS、MIA或貼壁生長方式的浸潤性腺癌。
NCCN指南強調，對于長徑＜3cm的已切除病變，確定浸潤程度至關重要。CSCO同樣強調，<3cm臨床表現為毛玻璃影成分的肺結節手術切除標本應全部取材，方可診斷AIS或MIA。
手術標本腺癌需確定具體病理亞型及比例（以5%含量遞增比例）。按照各亞型所占比例從高至低依次列出。微乳頭型腺癌及實體型腺癌未達5%亦應列出。
NCCN指南與CSCO指南同時強調，腺鱗癌診斷標準為具有鱗癌及腺癌形態學表現或免疫組化標記顯示有兩種腫瘤類型成分，每種類型至少10%以上。小標本及細胞學標本不能做出此診斷。
NCCN指南與CSCO指南同時強調，在具有神經內分泌形態學特征基礎上至少有一種神經內分泌標志物明確陽性（大于10%腫瘤細胞量）即可診斷神經內分泌腫瘤。而CSCO指南對此有更多的闡述，在少量SCLC中可以不表達神經內分泌標志物，結合形態及TTF-1彌漫陽性與CK核旁點狀陽性顆粒特點也有助于SCLC的診斷。
同一患者治療后不同時間小標本活檢病理診斷盡量避免使用組織類型之間轉化的診斷，如小細胞癌，治療后轉化為非小細胞癌。此種情況不能除外小活檢標本取材受限，未能全面反映原腫瘤組織學類型，有可能原腫瘤是復合性小細胞癌，化療后其中非小細胞癌成分殘留所致。
2021版CSCO指南對于各分子分型的推薦等級如下表：
CSCO指南在檢測方法、樣本需求及生物標志物上與NCCN及ESMO指南有所不同。
三版指南對各分子靶點的檢測方法介紹內容相同。在CSCO指南中，補充強調了兩個檢測要點：
-
在標本量有限的情況下，可采用經過驗證的檢測方法同時檢測多個驅動基因的技術，如多基因同時檢測的PCR技術或二代測序技術（NGS）等。
-
檢測實驗室應根據組織標本類型選擇合適的檢測技術。當懷疑一種技術的可靠性時（如FISH法的腫瘤細胞融合率接近15%），可以考慮采用另一種技術加以驗證。
三版指南均表明，組織標本、細胞塊及外周血游離腫瘤DNA（cf/ctDNA）均可作為分子檢測樣本。CSCO指南額外強調，原發腫瘤和轉移灶都適于進行分子檢測。
為了避免樣本浪費和節約檢測時間，對于晚期NSCLC活檢樣本，應根據所選用的技術特點，一次性切取需要診斷組織學類型和進行分子檢測的樣本量，避免重復切片浪費樣本；如果樣本不足以進行分子檢測，建議進行再次取材，確保分子檢測有足夠樣本。
對于惡性胸腔積液或心包積液等細胞學樣本在細胞數量充足條件下可制備細胞學樣本蠟塊，進行基因變異檢測。考慮到細胞學樣本的細胞數量少等特點，細胞學標本的檢測結果解釋需格外謹慎。
難以獲取腫瘤組織樣本時，多項回顧性大樣本研究顯示，cf/ctDNA EGFR基因突變檢測較腫瘤組織檢測，具有高度特異性（97.2%~100%）及對EGFR-TKIs療效預測的準確性，但敏感度各家報道不一（50.0%~81.8%）。目前對于ALK融合及ROS1融合基因的血液檢測，技術尚不成熟，因此對于ALK/ROS1融合基因檢測，仍應盡最大可能獲取組織或細胞學樣本進行檢測。
在生物標志物部分，不同于NCCN指南及ESMO指南對于各生物標志物的羅列描述，CSCO指南對于重要的生物標志物進行了推薦。
攜帶EGFR基因敏感突變、ALK融合或ROS1融合的晚期NSCLC靶向治療的療效與分子分型的關系已經在臨床實踐中得到充分證實。所有含腺癌成分的NSCLC，無論其臨床特征（如吸煙史、性別、種族或其他等），應常規進行EGFR突變（涵蓋EGFR 18、19、20、21外顯子）、ALK融合及ROS1融合檢測。EGFR突變、ALK融合及ROS1融合的檢測應在患者診斷為晚期NSCLC時即進行。
此外，EGFR突變、ALK融合和ROS1融合可能發生在腺鱗癌患者中，經活檢小標本診斷的鱗癌可能由于腫瘤異質性而未檢測到混合的腺癌成分。因此，對于不吸煙的經活檢小標本診斷的鱗癌，或混合腺癌成分的患者，建議進行EGFR突變、ALK融合和ROS1融合檢測。
純鱗癌EGFR突變的發生率非常低（<4%）。對于純鱗癌患者，除非他們從不吸煙，或者標本很小（即非手術標本），或者組織學顯示為混合性，通常不建議進行EGFR突變檢測。
目前，由于國家藥品監督管理局（NMPA）已批準RET抑制劑普拉替尼用于晚期NSCLC的治療，因此推薦常規對RET融合的進行檢測。
針對上表中生物標志物，CSCO指南的理論基礎更側重于亞裔及中國患者人群。
與西方國家相比，中國NSCLC患者具有更高的EGFR突變率，尤其在不吸煙肺癌患者中。亞裔人群和我國的肺腺癌患者EGFR基因敏感突變陽性率為40%~50%。
EGFR突變主要包括4種類型：外顯子19缺失突變、外顯子21點突變、外顯子18點突變和外顯子20插入突變。
最常見的EGFR突變為外顯子19缺失突變（19del）和外顯子21點突變（21L858R），均為EGFR-TKI的敏感性突變，18外顯子G719X、20外顯子S7681和21外顯子L861Q突變亦均為敏感性突變，20外顯子的T790M突變與第一、二代EGFR-TKI獲得性耐藥有關，還有許多類型的突變臨床意義尚不明確。
ALK融合陽性NSCLC的發生率為3%~7%，東、西方人群發生率沒有顯著差異。中國人群腺癌ALK融合陽性率為5.1%。而我國EGFR和KRAS均為野生型的腺癌患者中ALK融合基因的陽性率高達30%~42%。有研究表明，年齡是ALK陽性NSCLC一項顯著的獨立預測因子，基于我國人群的研究發現，在年齡小于51歲的年輕患者中，ALK融合陽性的發生率高達18.5%；也有研究發現，在年齡小于40歲的年輕患者中，ALK融合的發生率近20%。
ROS1融合是NSCLC的另一種特定分子亞型。已有多個研究表明晚期ROS1融合的NSCLC克唑替尼治療有效。
RET重排是NSCLC新興的可靶向融合驅動基因。目前，我國NMPA已批準RET抑制劑普拉替尼用于NSCLC臨床治療。
（5）免疫檢查點抑制劑（PD-1/PD-L1單抗）
三版指南同時推薦免疫組化法檢測PD-L1表達，且不同的免疫檢查點抑制劑對應不同的PD-L1免疫組化抗體。使用不同的檢測抗體和平臺，PD-L1陽性的定義存在差異，臨床判讀需謹慎。
同ESMO指南描述相同，CSCO指南指出：免疫檢查點抑制劑作為后線治療或與含鉑兩藥方案聯合作為一線治療時，PD-L1表達的檢測并非強制性的，但該檢測可能會提供有用的信息。基于KEYNOTE 024及KEYNOTE 042研究的結果，帕博利珠單抗單藥作為一線治療時，需檢測PD-L1表達。
ESMO指南中說明，對于帕博利珠單抗治療前進行PD-L1表達檢測是一種必要的伴隨診斷。帕博利珠單抗作為一線治療時腫瘤比例評分（TPS）要求≥50%，二線治療時TPS要求≥1%。僅當其與鉑類和培美曲塞聯合使用時無需進行 PD-L1 測試。而對于納武利尤單抗和阿替利珠單抗，PD-L1表達檢測是一種非必要的補充診斷。
不同于NCCN指南及ESMO指南，CSCO指南額外強調以下免疫檢查點抑制劑應用要點：
① 免疫檢查點抑制劑對于驅動基因陽性（EGFR突變、ALK融合和ROS1融合等）患者的療效欠佳，通常不進行PD-L1檢測。
② 腫瘤突變負荷（TMB）可能預測免疫檢查點抑制劑療效。利用NGS多基因組合估測TMB是臨床可行的方法。在組織標本不足時，利用ctDNA進行TMB估測是潛在可行的技術手段。
以上即為最新2021版NSCLC的CSCO指南中病理診斷要點概括。
加硒教授微信：623296388，送食療電子書，任選一本
癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網