國產CAR-T療法在實體瘤取得突破性進展，胃癌患者疾病控制率達75%

CAR-T是治療血液腫瘤的一類有效方法，去年登陸中國的CAR-T療法阿基侖賽注射液更是憑借其120萬一針的天價，數次登上熱搜。但另一方面，CAR-T療法卻一直沒能攻克實體瘤。實體瘤中復雜的免疫抑制微環境讓CAR-T細胞有勁沒處使，難以有效殺傷癌細胞。

不過近日，北京大學腫瘤醫院的沈琳教授等人成功開發了一種可以用于胃癌的CAR-T療法CT041[1]。這一CAR-T靶向CLDN18.2分子，在晚期胃癌患者中獲得了57.1%的客觀緩解率和75.0%的疾病控制率，半年生存率達到81.2%。

目前，CT041是全球首個且唯一進入到確證性II期臨床試驗的實體瘤CAR-T療法。

一位患者臍部的病灶在治療后消失

CT041所靶向的CLDN18.2分子是一種緊密連接蛋白，參與構成胃中的屏障。在許多癌癥，尤其是消化系統的癌癥中，CLDN18.2都有廣泛的表達[2]，使其成為了一個潛在的抗癌治療靶點。

在此前，就有人針對CLDN18.2開發過一種抗體藥物zolbetuximab。在CLDN18.2陽性的復發或難治性胃癌或胃食管交界癌中，zolbetuximab與化療聯用獲得了39.0%的客觀緩解率，相比僅用化療提高了14個百分點[3]。那靶向CLDN18.2的CAR-T療效又會怎樣呢？

本次研究一共納入了74位患者，59人完成了細胞采集，49人輸注了CAR-T細胞，37人被納入本次分析。這些患者中位年齡53歲，64.9%是男性，所患腫瘤包括胃癌或胃食管交界癌（28人），胰腺癌（5人）和其它消化系統腫瘤（4人），89.3%的患者接受過至少2輪的先前治療。

CT041細胞中靶向CLDN18.2的CAR結構

在等待CAR-T制備期間，75.7%的患者都接受了至少一個周期的橋接化療。CAR-T制備完成后，所有患者先進行了一次化療預處理，而后輸注了不同劑量的CAR-T細胞。共有28名患者輸注了2.5億個CAR-T細胞，6名患者輸注了3.75億細胞，3名患者輸注了5.0億細胞。

37名患者中，36人具有可測量的病灶，其中83.3%的患者腫瘤有不同程度的消退，48.6%的患者得到緩解，73.0%的患者病情得到控制。所有患者的中位無進展生存期3.7個月，6個月時80.1%的患者仍存活。

在28位胃癌或胃食管交界癌患者中，CT041的治療讓16人的病情緩解，客觀緩解率57.1%，疾病控制率75%，中位無進展生存期4.2個月，6個月時81.2%的患者存活。

安全性上，輸注CAR-T前的化療預處理導致所有患者都出現了3級及以上較為嚴重的血液學毒性，包括白細胞減少、中性粒細胞減少、貧血和血小板減少，大多能在4~9天內恢復。

而在CAR-T療法常見的嚴重不良反應——細胞因子釋放綜合征（CRS）上，CT041的表現還是不錯的。37名患者中雖然有35人出現了1級或2級的CRS，但沒有出現3級或以上的CRS。

不同劑量下不同等級CRS的發生率

另外，在治療中有3人出現了3級的胃腸道不良反應，分別為腹痛、阻塞性胰腺炎和胃粘膜損傷。還有一人因治療效果太好，腫瘤消退太快，出現了4級的消化道出血。

論文作者沈琳教授表示：“本次臨床試驗中，CT041對以往常規治療失敗的胃腸癌患者，尤其是胃癌患者顯示出良好的療效和可控的安全性。作為迄今為止最大的實體瘤臨床試驗，CAR-T細胞療法顯示對實體瘤具有前所未有的療效。我們將不遺余力地推進臨床試驗，盡快造福患者。”

參考文獻：

[1]. https://www.nature.com/articles/s41591-022-01800-8

[2]. Moentenich V,Gebauer F, Comut E, et al. Claudin 18.2 expression in esophageal adenocarcinomaand its potential impact on future treatment strategies[J]. Oncology Letters,2020, 19(6): 3665-3670.

[3]. Sahin U, Türeci?, Manikhas G, et al. FAST: A randomised phase II study of zolbetuximab(IMAB362) plus EOX versus EOX alone for first-line treatment of advancedCLDN18. 2-positive gastric and gastro-oesophageal adenocarcinoma[J]. Annals ofOncology, 2021, 32(5): 609-619.

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