癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網2022年5月11日，“眾望索托，肺癌罕見突變研討會”于云端成功召開。本次會議云集了國內眾多肺癌領域知名專家學者，聚焦KRAS突變非小細胞肺癌靶向、化療、免疫治療等多方面進展，并介紹了博鰲創新模式的誕生和發展背景及相關政策支持，同時還針對KRAS突變非小細胞肺癌的診療前景進行了展望。
會議伊始，大會主席河南省腫瘤醫院馬智勇教授在致辭中表示，隨著診斷技術的發展與進步，在臨床實踐中非小細胞肺癌KRAS突變靶點很早就已經被發現，但是卻一直未找到合適的治療藥物。
所以過去傳統的治療是標準的化療、抗血管生成藥物以及免疫治療等多種治療方式，現在針對KRAS突變的靶向藥物索托雷塞（Sotorasib）問世，給臨床治療帶來了更多的新希望，今天我們將針對KRAS突變非小細胞肺癌的靶向治療進行深入探討。
馬志勇教授致辭
學術分享環節
學術分享環節由河南省人民醫院高天慧教授主持，河南省腫瘤醫院王慧娟教授、江蘇省腫瘤醫院沈波教授、海南省腫瘤醫院蒙燕教授分別進行了精彩的內容分享。
高天慧教授主持
王慧娟教授就“KRAS 突變在非小細胞肺癌靶向治療的探索與思考”進行了精彩分享。王慧娟教授指出，KRAS突變是腫瘤中常見的基因突變，KRAS是調控細胞增殖與生長的重要蛋白，通過在失活狀態（KRAS-GDP）與激活狀態（KRAS-GTP）間的精細轉換調控下游信號通路，KRAS突變會持續刺激下游信號通路，造成細胞的異常增殖和生長。
因此，有研究者針對KRAS突變的治療進行多種嘗試，如直接靶向KRAS蛋白、干擾KRAS蛋白下游通路、干擾KRAS與細胞膜結合、干擾代謝途徑，并嘗試化療、免疫檢查點抑制劑等多種方法。
王慧娟教授表示，既往針對靶向KRAS通路其他位點的探索臨床獲益非常有限，包括：干擾KRAS與細胞膜的結合-法尼基轉移酶抑制劑（tipifarnib、lonafarnib、salirasib等）;干擾KRAS的下游通路-RAF抑制劑（索拉菲尼）；干擾KRAS的下游通路-MEK抑制劑（司美替尼）；干擾KRAS的下游通路-RAF/MEK抑制劑（VS-6766）。VS-6766單藥治療獲益非常有限，通常需要聯合Defactinib使患者獲益。
在靶向KRAS蛋白的一系列探索中，由于KRAS蛋白體積小且光滑，除了與GTP/GDP結合的“口袋”之外，沒有適合其他小分子結合的“口袋”，藥物難以與底物競爭，KRAS與GTP的親和力非常高，達到pmol級別，所以很難與靶向藥物結合。2013年，Ostrem等人發現靶向KRAS G12C-GDP的半胱氨酸位點時，KRAS蛋白會在Switch-II的下方形成一個適合小分子藥物結合的“口袋”，該發現解決了KRAS蛋白表面缺乏與小分子結合的“口袋”問題，為直接靶向KRAS蛋白帶來了希望。
但是，該“口袋”僅在KRAS G12C-GDP的狀態下存在。在多種藥物的篩選、修飾和改造后，索托雷塞（Sotorasib）應運而生，成為首個FDA獲批的KRAS G12C抑制劑，索托雷塞（Sotorasib）是一種口服的小分子、特異性、不可逆轉的KRAS G12C抑制劑，其特異性與KRAS G12C蛋白結合，干擾KRAS G12C蛋白上GDP的解離，通過將KRAS G12C蛋白鎖定在失活的GDP-bound狀態，抑制KRAS介導的信號傳導。
2021年5月，FDA已宣布加速批準索托雷塞（Sotorasib）上市，用于治療既往至少接受過一次系統治療的攜帶KRAS G12C突變局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者。目前，索托雷塞（Sotorasib）已被納入NCCN指南，成為KRAS G12C突變患者的推薦方案。此外，2021年2月1日，索托雷塞（Sotorasib）被中國國家藥品監督管理局藥品審評中心納入“突破性治療藥物”，有望在中國獲批適應癥。
索托雷塞（Sotorasib）的上市主要基于CodeBreaK100研究的結果，其I期劑量爬坡研究確定了索托雷塞（Sotorasib）的Ⅱ期推薦劑量為960mg，中位無進展生存期（PFS）為6.3個月，客觀緩解率（ORR）為35%；II期研究共納入126例局部晚期或轉移性KRAS G12C突變非小細胞肺癌患者，中位隨訪15.3個月，患者中位PFS為6.8個月，OS為12.5個月，ORR達37.1%，超過80%的患者達到了疾病控制（DCR），中位緩解持續時間（DOR）為11.1個月。臨床安全性較好，治療相關的不良反應多輕微且可控。
最后，耐藥是靶向藥物無法回避的問題，針對此靶點耐藥的思考與探索，可能更多的是通過KRAS G12C抑制劑聯合治療，包括聯合其他靶向、免疫等藥物，也期待能夠提高療效，克服耐藥。
王慧娟教授分享
沈波教授就“KRAS突變肺癌治療進展——（化療，抗血管，免疫篇）”進行了精彩分享。沈波教授介紹，根據流行病學特征研究，KRAS突變在非小細胞肺癌中發生率占31.2%，KRAS G12C突變高發于非小細胞肺癌，發生率占12.4%。
沈波教授指出，由于缺乏靶向藥物，化療是KRAS突變肺癌治療的首選。不同化療方案之間療效可能存在差異，紫杉醇聯合鉑類相較于培美曲塞聯合鉑類顯著延長患者的PFS，但OS無明顯獲益。對于抗血管生成治療，KRAS突變可刺激NF-kB通路上調VEGF和IL-8的表達，進而促進腫瘤血管的生成，KRAS突變肺癌患者抗血管藥物治療可能使患者獲益更多，但目前報道不一，需要更多的研究加以證明。
在免疫治療中，研究表明，KRAS突變可增加PD-L1 mRNA的穩定性，KRAS突變患者PD-L1表達水平較高，臨床上也發現KRAS突變的患者似乎對免疫治療的效果更好。Keynote-042、CheckMate-057、OAK等研究也表明，KRAS突變患者或可從免疫治療、免疫聯合治療中獲益。
此外，KRAS共TP53突變患者也可能從免疫治療中獲益更多，而KRAS共STK11突變患者免疫治療預后較差。更多的治療方案一直在探索，期待免疫治療和針對KRAS突變的靶向藥物-索托雷塞（Sotorasib）能帶來更大的臨床獲益。
沈波教授分享
蒙燕教授就“博鰲創新模式面對面”進行了精彩分享。蒙燕教授首先介紹了海南博鰲樂城醫療旅游先行區的誕生和發展的背景及相關政策支持，推動了藥物可及性，為患者帶來更多獲益。
目前，蒙燕教授團隊已經收治了十幾位KRAS突變非小細胞肺癌患者，其中已有部分患者實現了較長時間的腫瘤控制，臨床獲益明確，總體的安全性良好。蒙燕教授還分享了一例在治病例，并表示未來臨床可以在聯合用藥、不同線數治療等方面進一步探索。
蒙燕教授分享
名咖眾議環節
在鄭州大學第一附屬醫院何煒教授的主持下，河南省人民醫院吳廣銀教授、河南省人民醫院崔勇霞教授、鄭州大學第一附屬醫院李明君教授、河南省腫瘤醫院張國偉教授、鄭州大學第一附屬醫院楚荷瑩教授和鄭州大學第一附屬醫院李芳教授進行了熱烈討論。
專家們表示，在KRAS靶點未成藥的年代，既往無論是化療、抗血管生成或者免疫治療，療效并不理想。靶向藥物索托雷塞（Sotorasib）的問市及CodeBreaK 100研究具有跨時代的意義，但是仍需進一步探索治療策略，期待未來能在一線臨床研究中證實其療效。
博鰲醫療先行先試模式是新的醫療模式的探索，有助于患者及時使用先進的治療藥物，希望通過更好的治療方案，取得最大的臨床獲益。
何煒教授主持
專家討論
會議總結
在會議總結中，大會主席河南省腫瘤醫院的馬智勇教授表示，在過去，KRAS一直都被當做“不可成藥（undruggable）”靶點，經過不斷地篩選與修飾，終于研發出靶向藥物——索托雷塞（Sotorasib），期待該藥早日在國內獲批適應癥，早日進入醫保，為患者帶來更多獲益。最后，馬教授再次表達了對與會專家的感謝，并宣布本次會議圓滿結束。
大會總結
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