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一年一度的全球腫瘤學盛會——美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會于美國芝加哥時間2022年6月3日正式拉開帷幕。2022年ASCO大會上，由中國本土企業研發的新一代ALK抑制劑丁二酸復瑞替尼（SAF-189s）的首次人體1/2期試驗結果重磅公布，并榮幸入選了ASCO壁報展示。主要研究者廣東省人民醫院吳一龍教授針對研究結果進行了專業點評，并分析了ALK抑制劑的應用現狀和發展前景。
大咖點評——吳一龍教授
專家簡介
吳一龍 教授
腫瘤學教授，博士生導師
IASLC杰出科學獎獲得者
廣東省醫師協會（GDMDA)會長
廣東省人民醫院（GDPH）首席專家
廣東省肺癌研究所（GLCI）名譽所長
中國胸部腫瘤研究協作組（CTONG）主席
2018-2021年臨床醫學領域全球高被引科學家
2020年世界肺癌大會（WCLC ）主席
廣東省醫學會肺部腫瘤學會主任委員
中國臨床腫瘤學會前任理事長
現指導委員會主任委員
吳一龍教授：復瑞替尼是中國本土醫藥公司研發的新一代ALK/ROS1抑制劑，它的首次人體1/2期試驗由我們中心牽頭，中國41家研究中心共同完成，結果亮相于今年ASCO大會。本次公布的是復瑞替尼ALK部分的研究數據，ROS1部分的研究數據目前也正在分析當中，很快將有結果公布。
從1/2期的研究結果來看，復瑞替尼對ALK陽性的非小細胞肺癌（NSCLC）的療效和安全性非常不錯。2期研究中，經中心評估的患者整體客觀緩解率（ORR）為77.3%，其中ALK抑制劑（ALKi）初治患者的ORR可達91.3%，既往克唑替尼經治的ORR為65.4%。
對于基線存在腦轉移的患者，中樞神經系統（CNS）ORR可達86.4%，這些數據相當亮眼。另外從安全性的角度看，復瑞替尼同樣展示了令人滿意的結果：2期研究中，不到20%的患者發生≥3級治療相關的不良事件，其中最常見的不良事件是高血糖和高血壓，屬于臨床相對容易管理的不良事件。綜合上述的療效和安全性數據，提示復瑞替尼是有望實現療效和安全性雙平衡的新一代ALK抑制劑。
ALK融合基因是繼EGFR突變后發現的另一個肺癌靶點，被稱為“鉆石突變”，靶向治療效果非常好。近年來ALK抑制劑發展迅速，除一代藥物克唑替尼外，還有二代的阿來替尼和塞瑞替尼，新近獲批的布格替尼和洛拉替尼，以及同樣屬于中國原研的藥物恩沙替尼，這些藥物中有些也可以很好地控制肺癌腦轉移，每個藥物也都有自己的優勢和不足。
我個人相信，從橫向角度而言，后續會有越來越多的ALK抑制劑對腦轉移會有非常好的療效，越來越多的ALK抑制劑能實現療效和安全性的雙平衡，越來越多的靶向藥物可供臨床醫生選擇，從而幫助臨床醫生實現對ALK陽性NSCLC的精準、個體化治療。
前景可待，未來可期：新一代ALK抑制劑丁二酸復瑞替尼（SAF-189s）的首次人體1/2期試驗結果重磅發布
9076: SAF-189s in Advanced, ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: Results From a First-in-Human Phase 1/2, Multicenter Study
新一代ALK抑制劑丁二酸復瑞替尼（SAF-189s）的首次人體1/2期試驗結果展現出有前景的療效和良好的安全耐受性
研究背景
NSCLC約占所有肺癌病例的85%1。在中國，約53%的NSCLC患者確診時已處于晚期2。間變性淋巴瘤激酶(ALK)基因的染色體重排可產生ALK融合蛋白，為NSCLC的有效治療靶標3。克唑替尼是第一個獲批用于治療ALK融合陽性的局部晚期或轉移性NSCLC的ALK抑制劑4。盡管克唑替尼的初始治療有效率較高，但大多數患者會發生耐藥，最終導致疾病進展，如進展至中樞神經系統等5。
丁二酸復瑞替尼（SAF-189s）是由上海復星醫藥成員企業江蘇萬邦開發的新一代ALK和ROS1抑制劑，對大多數已知的ALK耐藥突變具有臨床前活性，且具有較強的血腦屏障透過能力。2022年ASCO大會上公布了SAF-189s 1/2期臨床研究中的ALK陽性部分患者的試驗結果。
研究設計和方法
這是一項在中國41家研究中心開展的1/2期、多中心、單臂、開放標簽、首次人體試驗（NCT04237805）。主要研究者為廣東省人民醫院吳一龍教授。
該研究納入了年齡≥18歲，ECOG評分≤2分的晚期ALK陽性/ROS1陽性實體瘤患者，受試者無器官功能障礙，根據實體瘤療效評價標準1.1（RECIST 1.1），至少有1個可測量病灶。允許腦轉移無癥狀或有癥狀但研究者認為不需要局部治療的患者入組。
在1期研究中給予20/40/80/120/160/210 mg（每日一次，口服），直至疾病進展、出現不可接受的毒性、撤回知情同意或死亡。2期研究包括80/120/160/210 mg四個劑量組（見下圖）。
1期研究的主要研究終點為劑量限制性毒性（DLT）、ORR、安全耐受性；2期研究的主要研究終點為獨立審查委員會（IRC）評估的ORR。
人口學和基線特征
共有45例既往接受過系統治療的ALK陽性的局部晚期或轉移性NSCLC 患者納入1期研究（數據截至2022年1月21日），150例ALK陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者納入2期第一部分研究（數據截至2021年12月13日） 。
1期研究和2期研究的中位隨訪時間分別為31.9個月（范圍：27.6-34.6）和11.0個月（范圍：10.9-11.1）。1期研究中，11例（24.4%）患者既往未接受過ALK抑制劑治療（ALKi-naive），27例（60.0%）基線時存在腦轉移。2期研究中，大多數患者為ALKi初治患者（n=104, 69.3%），26例（17.3%）先前只接受過克唑替尼治療。
丁二酸復瑞替尼（SAF-189s）的抗腫瘤活性
本研究顯示了1/2期研究中ALK陽性患者的數據，提示丁二酸復瑞替尼具有良好的抗腫瘤活性。在1期研究中，全分析集（FAS）的ORR為62.2%，其中ALK抑制劑初治和基線腦轉移亞組的ORR分別為72.7%和63.0%。
2期研究中，經IRC評估的整體患者ORR為77.3%，其中ALK抑制劑初治患者的ORR為91.3%，既往克唑替尼經治患者的ORR為65.4%。基線存在腦轉移的患者總體ORR為70.4%，CNS ORR為86.4%。
1期研究的中位PFS為23.6個月，其中ALKi初治和ALKi經治患者的中位PFS分別為33.1個月和22.1個月。截止數據分析，2期研究的PFS尚未達到（表1）。
表1 SAF-189s抗腫瘤活性（ORR和PFS）
安全耐受性
在安全耐受性方面，研究提示丁二酸復瑞替尼具有良好的安全譜。在1期研究中，僅高劑量210 mg組發生1例3級高血糖癥DLT事件。2期研究中，150例患者中有29例 (19.3%)發生治療相關的3級及以上不良事件(TRAE), 最常見的3-4級TRAE為高血糖癥 (7.3%)，高血壓(5.3%)和腹瀉(2.7%)。研究期間未發生導致死亡的不良事件（表2）。
表2 2期研究中治療相關不良事件發生總結
研究結論
首次人體1/2期研究顯示，丁二酸復瑞替尼（SAF-189s）在晚期ALK陽性 NSCLC包括基線腦轉移或ALK抑制劑經治的患者中具有較好的抗腫瘤活性，同時安全性耐受性良好。丁二酸復瑞替尼（SAF-189s）有望成為無論ALK抑制劑是否經治的ALK陽性NSCLC患者的新一代靶向治療新選擇。
參考文獻：
1. She Y, Jin Z, Wu J, Deng J, Zhang L, Su H, et al. Development and validation of a deep learning model for non-small cell lung cancer survival. JAMA Netw Open 2020;3:e205842.
2. Cheng YI, Davies MPA, Liu D, Li W, Field JK. Implementation planning for lung cancer screening in China. Precis Clin Med 2019;2:13-44.
3. Herbst RS, Morgensztern D, Boshoff C. The biology and management of non-small cell lung cancer. Nature 2018;553:446-454.
4. US Food and Drug Administration. XALKORI (crizotinib) prescribing information. September 2021.
5. Sakamoto H, Yanagitani N, Manabe R, Tsugitomi R, Ogusu S, Tozuka T, et al. Characteristics of central nervous system progression in non-small cell lung cancer treated with crizotinib or alectinib. Cancer Rep (Hoboken) 2021;4:e1414.
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