一年一度的全球腫瘤學盛會——美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會于美國芝加哥時間2022年6月3日正式拉開帷幕。免疫治療迅速改變著晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的治療模式，既往開來，PACIFIC研究開辟了局部晚期不可切除NSCLC免疫治療的新天地，并推動了研究者對“新PACIFIC模式”探索。今年ASCO大會上，PACIFIC研究進一步公布探索性亞組分析結果，此外，KEYNOTE-799研究和BTCRC LUN 16-081研究也公布更新結果。
目前，不可切除III期NSCLC患者的標準療法是同步放化療（cCRT）序貫度伐利尤單抗鞏固治療。II期KEYNOTE-79既往結果顯示，帕博利珠單抗+cCRT在不可切除局部晚期III期NSCLC中顯示出有潛力的活性：隊列A（n=112；鱗狀和非鱗狀）和隊列B（n=102；僅非鱗狀）的客觀緩解率（ORR）分別為70.5%和70.6%，兩組中3級或以上肺炎分別有9例（8.0%）和7例（6.9%）。今年ASCO大會上，研究者更新了額外隨訪1年結果。
這是一項非隨機II期臨床研究，患者入組條件：年齡≥18歲、初治、不可切除、經病理證實為IIIA-C期NSCLC，并依據RECISTv1.1標準具有可測量病灶。隊列A患者接受卡鉑（曲線下面積6，AUC6）+紫杉醇（200mg/m2）+帕博利珠單抗（200mg）一個周期（21天），序貫卡鉑（AUC2）+紫杉醇（45mg/m2） +帕博利珠單抗（200mg Q3W，2周期）+標準胸部放療(TRT)。
隊列B患者接受3個治療周期順鉑（75mg/m2）+培美曲塞（500mg/m2）+帕博利珠單抗（200mg Q3W）+第2、3治療周期的標準TRT。所有患者均接受了額外14個治療周期的帕博利珠單抗（200mg Q3W）。主要終點是由盲法獨立中央審查(BICR)依據RECISTv1.1標準評估的客觀緩解率（ORR）和≥3級肺炎的發生率（依據NCI CTCAE v4.0標準）。
本研究納入216例患者，隊列A、隊列B分別有112例、102例患者接受治療。從第一次給藥至數據截止時（2021年10月18日），隊列A的給藥中位時間為30.2（25.3-35.5）個月，隊列B為25.4（14.5-35.2）個月；隊列A的ORR為71.4%（95%CI，62.1%–79.6%)，隊列B為75.5%(95%CI，66.0%–83.5%)。
兩個隊列的中位緩解持續時間(DOR)和OS均未達到。隊列A的中位無進展生存期（PFS）為30.6個月，隊列B中位PFS未達到。
該研究超2年隨訪結果顯示，無論PD-L1 TPS評分和腫瘤組織學特征如何，帕博利珠單抗+cCRT序貫帕博利珠單抗維持治療在初治不可切除局部晚期III期NSCLC中，顯示出強且持久的緩解和有希望的生存獲益。
該治療模式可能是這部分患者的新選擇，III期KEYLYNK-012（帕博利珠單抗+cCRT序貫帕博利珠單抗維持治療±奧拉帕利 vs cCRT序貫度伐利尤單抗）和KEYVIBE-006（MK-7684A+Ccrt 序貫MK-7684A vs cCRT序貫度伐利尤單抗）正在進一步探索新型模式的療效。
BTCRC LUN 16-081研究：“治療時間更短，療效更優”，不可切除III期NSCLC新型方案值得進一步探索
PACIFIC試驗顯示，不可切除的III期NSCLC患者接受cCRT序貫1年度伐利尤單抗鞏固治療可提高OS和PFS。但是在這類患者中，以腫瘤免疫療法（IO）為核心的鞏固治療的最佳持續時間尚未確定。
既往研究表明，與單純化療相比，化療聯合PD-(L)1/CTLA-4抑制劑在轉移性NSCLC療效優，更能改善OS。基于此，研究者開展一項研究，旨在評估cCRT后納武利尤單抗(N)+伊匹木單抗(IPI)或單純使用納武利尤單抗（至多6個月），在不可切除的III期NSCLC患者中的療效。
BTCRCLUN 16-081研究為一項多中心、隨機II期臨床試驗，納入了105例不可切除IIIA/IIIB期NSCLC患者。所有患者均接受cCRT，隨后按1:1的比例隨機接受納武利尤單抗（480mg IV q4w）（A組）治療，至多24周或納武利尤單抗（3mg/kg IVq 2w）+伊匹木單抗（1mg/kg IV q6w）（B組）治療，至多24周。
主要終點是與歷史對照相比cCRT序貫納武利尤單抗是否能改善18個月PFS（A組）；與歷史對照相比cCRT序貫納武利尤單抗+伊匹木單抗是否能改善18個月PFS（B組）。次要終點為OS和毒性事件。
2017年9月至2021年4月期間，研究共納入105例患者，其中54例接受納武利尤單抗治療（A組），51例接受納武利尤單抗+伊匹木單抗治療（B組）。A/B組的基線特征：中位年齡為65/63歲、男性占比44.4%/56.9%、IIIA期占比55.6%/56.9%、IIIB期占比44.4%/43.1%、非鱗狀細胞癌占比57.4%/54.9%和鱗癌占比42.6%/45.1%。A組和B組完成全部治療的患者占比分別為70.4%和56.9%（P=0.15）。
A、B組的中位隨訪時間分別為24.5個月和24.1個月。A組18個月PFS率為62.3%，B組為67%，A組和B組的中位PFS分別為25.8個月和25.4個月。兩組均未達到中位OS，A、B組的18個月和24個月的預估OS率分別為82.1%與76.6%、85.5%與82.8%。
A、B組治療相關不良事件率(TRAE)分別為72.2%和80.4%，A、B組3級及以上TRAE發生率分別為38.9%和52.9%。每組均有1例5級事件，A組為COVID19感染，B組為心臟驟停。A組2級及以上肺炎的患者有12例（22.2%）和B組有15例（29.4%），A、B兩組分別有5例（9.3%）和8例（15.7%）3級及以上事件。
A組最常見(>10%)的非肺炎TRAE是疲勞(31.5%)、皮疹(16.7%)、呼吸困難(14.8%)和甲狀腺功能減退(13%)，B組為疲勞(31.4%)、腹瀉（19.6%）、呼吸困難（19.6%）、瘙癢（17.7%）、甲狀腺功能減退（15.7%）、皮疹（15.7%）、關節痛（11.8%）和惡心（11.8%）。
即使治療時間更短只有6個月，與歷史對照組相比，cCRT序貫納武利尤單抗或納武利尤單抗+伊匹木單抗均可改善不可切除III期NSCLC患者18個月PFS率，OS尚未成熟，但18個月和24個月的預估OS率優于既往研究。單純使用納武利尤單抗的不良事件與先前報告的單藥試驗類似，聯合用藥TRAE的發生率更高，但也與先前的報告一致。
不可切除III期NSCLC患者的治療標準是“PACIFIC方案”，基于PACIFIC試驗數據，放化療（CRT）后度伐利尤單抗鞏固治療提高了患者OS和PFS。但是，免疫療法在EGFR突變III期NSCLC患者中是否獲益尚不清楚。基于此，研究者對PACIFIC試驗的35例EGFR突變NSCLC患者進行了事后探索性亞組分析。
研究納入的患者為III期不可切除的NSCLC、WHO體能狀態評分為0或1、接受了≥2個周期基于鉑類的化療及同步CRT后無進展。患者以2:1隨機分配（CRT后1-42天）接受了度伐利尤單抗（10mg/kg IV Q2W 至多1年）或安慰劑（Pbo），按年齡、性別和吸煙史分層；入組患者不受致癌驅動基因突變和PD-L1表達情況限制。主要終點：經BIC審查按RECISTv1.1標準評估的PFS和OS；關鍵次要終點為ORR和安全性，數據截止日期為2021年1月11日。
研究納入713例患者，35例患者為確認的EGFR突變NSCLC（度伐利尤單抗組n=24，安慰劑組n=11）。在EGFR突變亞組中，與度伐利尤單抗組相比，安慰劑組男性患者更多（73% vs.54%），IIIA期患者更多（64% vs 46%），體能狀態為0分患者更多（64% vs 54%），CRT前接受誘導化療的患者更多（36% vs 8%）。與安慰劑組相比，度伐利尤單抗組中亞洲患者更多（63% vs 55%），PD-L1腫瘤細胞<25%患者更多（67% vs 36%）。
數據截止時，亞組中所有患者中位隨訪時間為42.7個月（3.7-74.3個月）。度伐利尤單抗組和安慰劑組中位PFS分別為11.2個月和10.9個月（HR 0.91）；兩組的中位OS分別為46.8個月和43.0個月（HR=1.02）。
度伐利尤單抗和安慰劑組的ORR分別為26.1%和18.2%。度伐利尤單抗組的安全性分析結果與總患者人群一致。度伐利尤單抗和安慰劑組分別有42%和36%的患者出現了放射性肺炎，分別有17%和18%的患者出現了肺炎；安慰劑組有1例3級肺炎。
事后探索性分析顯示，在EGFR突變NSCLC患者中，安慰劑組和度伐利尤單抗組的PFS和OS結果無明顯差異，但免疫治療在EGFR突變患者中的獲益仍不明確。期待正在進行的LAURA研究結果——評估奧希替尼維持治療放化療后無進展的EGFR突變局部晚期不可切除III期NSCLC患者的療效和安全性。
1. Two-year uPdate from KEYNOTE-799: Pembrolizumab Plus concurrent chemoradiation theraPy (cCRT) for unresectable, locally advanced, stage III NSCLC. Abstract 8508. Poster Discussion Session.2022 ASCO.
2. Consolidation nivolumab Plus iPilimumab or nivolumab alone following concurrent chemoradiation for Patients with unresectable stage III non-small cell lung cancer: BTCRC LUN 16-081. Abstract 8509. Poster Discussion Session. 2022 ASCO.
3. Durvalumab (durva) after chemoradiotheraPy (CRT) in unresectable, stage III, EGFR mutation-Positive (EGFRm) NSCLC: A Post hoc subgrouP analysis from PACIFIC. 2022 ASCO. Absract 8541. Poster Session.
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