「2022ASCO」普拉替尼治療RET變異甲狀腺癌數據持續更新，夯實普拉替尼在甲狀腺癌的治療地位

專家簡介

ARROW研究是一項全球多中心、多隊列、開放標簽I/II期臨床研究，旨在探索普拉替尼治療RET變異的局部晚期或轉移性實體瘤的安全性及有效性¹。

該研究納入了來自13個不同國家和地區的經治/初治RET突變甲狀腺髓樣癌（MTC）和RET融合甲狀腺癌患者。在2021年6月，普拉替尼治療RET變異晚期甲狀腺癌的全球人群結果已在《柳葉刀·糖尿病與內分泌學》（The Lancet Diabetes & Endocrinology）雜志重磅發布。

本次ASCO報道再次更新了ARROW研究中RET突變MTC和RET融合人群的客觀緩解率（ORR）、中位疾病緩解持續時間（mDoR）及中位無進展生存期（mPFS）等數據。

表1. ITT人群和疾病可評估人群的ORR和DoR結果

更新結果顯示，普拉替尼治療RET突變多激酶抑制劑（MKI）經治MTC患者的ORR達54.1%，mDoR為21.7個月，18個月DoR率為67.2%（疾病可評估人群，n=61）。意向治療（ITT）人群中位PFS達24.9個月。

圖1. RET突變MTC經治患者靶病灶緩解情況

圖2. RET突變MTC人群PFS結果

在RET突變初治MTC患者中，普拉替尼的ORR達77.4%（疾病可評估人群），4例患者達完全緩解（CR），mDoR尚未達到，18個月DoR率為74%，mPFS尚未達到²。

圖3. RET突變MTC初治患者靶病灶緩解

經治和初治人群瀑布圖顯示，RET M918T為主要突變類型，其次為富含半胱氨酸結構域突變，無論RET突變類型，均觀察到緩解。

此次更新結果中，RET融合甲狀腺癌人群由既往的11例擴展至21例，所有患者為經治患者，43%的患者既往為≥3線以上治療，43%患者伴有腦轉移。結果顯示，普拉替尼的ORR達89.5%，mDoR為17.5個月，18個月DoR率達42.8%（疾病可評估人群）。ITT人群中位PFS達19.4個月²。

圖4. RET融合甲狀腺癌患者靶病灶緩解情況

在安全性方面，普拉替尼整體耐受性可控可管理，最常見的治療相關不良事件（TRAE）為谷草轉氨酶升高、貧血、高血壓和白細胞計數下降等²。2021年美國甲狀腺協會（ATA）年會公布的中國人群數據顯示，普拉替尼在中國人群中的安全性與全球人群一致，無患者因TRAEs而停止治療或死亡³。

近年，甲狀腺癌的發病率在全球范圍內呈迅速增長態勢，其中我國甲狀腺癌將以每年20%的速度持續增長⁴。據世界衛生組織（WHO）統計，我國2020年甲狀腺癌新發病例約22.1萬例⁵。隨著基因檢測技術的更新迭代，腫瘤治療逐漸由以病理分型為基礎向以分子分型為指引的階段邁進。

通過對甲狀腺癌的進一步探索，研究者們發現RET基因是甲狀腺癌重要的驅動基因，存在RET變異會嚴重影響患者預后。幾乎所有遺傳性MTC和約50%的散發性MTC均存在RET突變，約10%-20%的PTC患者存在RET融合，并有19.4%的碘難治性PTC存在RET/PTC重排^6-7。

國內外指南均推薦MTC、DTC患者進行RET基因檢測，以指導個性化診療方案的制定與預后評估⁸。基于ARROW研究，我國國家藥品監督管理局（NMPA）已于2022年3月批準普拉替尼用于需要系統性治療的晚期或轉移性RET突變型MTC成人和12歲及以上兒童患者的治療，以及需要系統性治療且放射性碘難治（如果放射性碘適用）的晚期或轉移性RET融合陽性甲狀腺癌成人和12歲及以上兒童患者的治療。

這一獲批將改變我國甲狀腺癌診療現狀，踐行“精準診療”理念，點燃RET變異甲狀腺癌患者生命之火。

在特異性靶向藥物問世前，MKI是甲狀腺癌系統治療的重要支柱。但MKI在發揮療效的同時，“靶外”作用易導致不良反應，繼而引發劑量減少或停藥，影響患者的生活質量與臨床獲益¹。因此，甲狀腺癌診療仍存在巨大的臨床未滿足需求。

本次ASCO更新數據顯示，普拉替尼在治療RET變異甲狀腺癌患者中持續表現出良好的療效與可控的安全性。經治RET突變MTC人群的PFS達到24.9個月，DoR達到21.7個月，初治人群中位PFS和DoR仍未達到，并已有4例CR的患者，這提示我們RET突變MTC患者一線使用普拉替尼獲益會更多。

另外，研究中納入的MTC患者除了RET M918T突變，還有半胱氨酸結構域突變、V804X等多種類型，瀑布圖結果顯示，無論RET突變類型，均觀察到腫瘤緩解。

對于碘難治RET融合甲狀腺癌，目前已有報道顯示，存在RET融合患者預后較差，常與患者發生復發、遠處轉移密切相關，無疾病生存期（DFS）更短。

本次報道RET融合患者樣本量擴大到21例，并且患者均為經治患者，43%的患者既往為≥3線以上治療，43%患者伴有腦轉移，ORR仍達89.5%，療效驚艷，不論RET融合類型，均觀察到腫瘤緩解，中位PFS達19.4個月。之前的報道結果顯示，普拉替尼治療RET融合患者中位至首次緩解時間為1.9個月，有望為該人群帶來快速、持久的疾病緩解。

普拉替尼以其確切的臨床優勢已被納入多項權威診療指南，包括中國抗癌協會發布的《中國腫瘤整合診治指南(CACA)甲狀腺癌2022版》、《NCCN甲狀腺癌指南》、《CSCO分化型甲狀腺癌診療指南(2021)》、《甲狀腺癌RET基因檢測與臨床應用專家共識2021版》等，成為了我國甲狀腺癌規范化治療的重要組成部分^8-11。

目前已有大量研究證實，靶向藥物可提高甲狀腺癌患者的預后，延長患者無進展生存期，未來“精準診療“仍需更多探索，包括術前應用新輔助治療局晚期患者，使之獲得手術的機會。期待靶向聯合免疫治療、靶向聯合碘治療等方案產生更多臨床數據，造福更多甲狀腺癌患者。

參考文獻：（向上滑動閱覽）

1.Subbiah V, Hu MI, Wirth LJ, et al. Pralsetinib for patients with advanced or metastatic RET-altered thyroid cancer (ARROW): a multi-cohort, open-label, registrational, phase 1/2 study [published correction appears in Lancet Diabetes Endocrinol. 2021 Oct;9(10):e4]. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021;9(8):491-501.

2.Aaron S. Mansfield, Vivek Subbiah, Martin Schuler, et al. Pralsetinib in patients with advanced or metastatic RET-altered thyroid cancer: updated data from the ARROW trial. 2022ASCO Poster72.

3.90th Annual Meeting of the American Thyroid Association (oxfordabstracts.com) https://virtual.oxfordabstracts.com/#/event/2083/submission/446

4.中華人民共和國國家衛生健康委員會.甲狀腺癌診療指南（2022年版）.

5.http://gco.iarc.fr

6.Subbiah V, Gainor JF, Rahal R, et al. Precision Targeted Therapy with BLU-667 for RET-Driven Cancers. Cancer Discov. 2018;8(7):836-849.

7.Romei C, Ciampi R, Faviana P, et al. BRAFV600E mutation, but not RET/PTC rearrangements, is correlated with a lower expression of both thyroperoxidase and sodium iodide symporter genes in papillary thyroid cancer. Endocr Relat Cancer. 2008;15(2):511-520.

8.羅定遠,廖健偉.甲狀腺癌RET基因檢測與臨床應用專家共識（2021版）[J].中華普通外科學文獻(電子版),2022,16(01):1-8.

9.中國抗癌協會. 中國腫瘤整合診治指南(CACA)甲狀腺癌.

10.中國臨床腫瘤學會.中國臨床腫瘤學會（CSCO）分化型甲狀腺癌診療指南(2021).

11.NCCN甲狀腺癌指南2022年V2版