一年一度的腫瘤領域學術盛會——美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會于2022年6月3日-7日在芝加哥以線上結合線下的形式舉辦,公布了多項重磅研究的最新研究結果。RET抑制劑普拉替尼治療RET變異甲狀腺癌的研究數據再次更新,進一步夯實普拉替尼在該患者人群中的循證醫學證據和治療優勢。醫脈通特邀復旦大學附屬腫瘤醫院王宇教授對此次ARROW研究中RET變異甲狀腺癌人群更新數據進行解讀。
專家簡介
王宇教授
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復旦大學附屬腫瘤醫院頭頸外科主任
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中國抗癌協會頭頸腫瘤專業委員會常委
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中國抗癌協會甲狀腺腫瘤專業委員會副主任委員
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中國抗癌協會青年理事會常務理事
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中國醫藥教育協會第四屆常務理事
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中國醫師協會頭頸腫瘤專業委員會委員
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中國醫師協會外科醫師分會甲狀腺外科醫師委員會中青年委員會副主委
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上海市抗癌協會頭頸腫瘤專業委員會后任主委
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國家衛生健康委能力建設和繼續教育腫瘤學專家委員會委員
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上海市抗癌協會甲狀腺腫瘤專業委員會委員、秘書長
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中國研究型醫院學會甲狀腺疾病專業委員會委員
ARROW研究是一項全球多中心、多隊列、開放標簽I/II期臨床研究,旨在探索普拉替尼治療RET變異的局部晚期或轉移性實體瘤的安全性及有效性1。
該研究納入了來自13個不同國家和地區的經治/初治RET突變甲狀腺髓樣癌(MTC)和RET融合甲狀腺癌患者。在2021年6月,普拉替尼治療RET變異晚期甲狀腺癌的全球人群結果已在《柳葉刀·糖尿病與內分泌學》(The Lancet Diabetes & Endocrinology)雜志重磅發布。
本次ASCO報道再次更新了ARROW研究中RET突變MTC和RET融合人群的客觀緩解率(ORR)、中位疾病緩解持續時間(mDoR)及中位無進展生存期(mPFS)等數據。
表1. ITT人群和疾病可評估人群的ORR和DoR結果
普拉替尼治療RET突變MTC患者療效確切,患者持久獲益
更新結果顯示,普拉替尼治療RET突變多激酶抑制劑(MKI)經治MTC患者的ORR達54.1%,mDoR為21.7個月,18個月DoR率為67.2%(疾病可評估人群,n=61)。意向治療(ITT)人群中位PFS達24.9個月。
圖1. RET突變MTC經治患者靶病灶緩解情況
圖2. RET突變MTC人群PFS結果
在RET突變初治MTC患者中,普拉替尼的ORR達77.4%(疾病可評估人群),4例患者達完全緩解(CR),mDoR尚未達到,18個月DoR率為74%,mPFS尚未達到2。
圖3. RET突變MTC初治患者靶病灶緩解
經治和初治人群瀑布圖顯示,RET M918T為主要突變類型,其次為富含半胱氨酸結構域突變,無論RET突變類型,均觀察到緩解。
普拉替尼治療RET融合甲狀腺癌強效緩解,為碘難治患者提供新選擇
此次更新結果中,RET融合甲狀腺癌人群由既往的11例擴展至21例,所有患者為經治患者,43%的患者既往為≥3線以上治療,43%患者伴有腦轉移。結果顯示,普拉替尼的ORR達89.5%,mDoR為17.5個月,18個月DoR率達42.8%(疾病可評估人群)。ITT人群中位PFS達19.4個月2。
圖4. RET融合甲狀腺癌患者靶病灶緩解情況
普拉替尼治療RET變異甲狀腺癌耐受性良好
在安全性方面,普拉替尼整體耐受性可控可管理,最常見的治療相關不良事件(TRAE)為谷草轉氨酶升高、貧血、高血壓和白細胞計數下降等2。2021年美國甲狀腺協會(ATA)年會公布的中國人群數據顯示,普拉替尼在中國人群中的安全性與全球人群一致,無患者因TRAEs而停止治療或死亡3。
專家點評
踐行甲狀腺癌“精準診療”理念,加強RET基因檢測意識
近年,甲狀腺癌的發病率在全球范圍內呈迅速增長態勢,其中我國甲狀腺癌將以每年20%的速度持續增長4。據世界衛生組織(WHO)統計,我國2020年甲狀腺癌新發病例約22.1萬例5。隨著基因檢測技術的更新迭代,腫瘤治療逐漸由以病理分型為基礎向以分子分型為指引的階段邁進。
通過對甲狀腺癌的進一步探索,研究者們發現RET基因是甲狀腺癌重要的驅動基因,存在RET變異會嚴重影響患者預后。幾乎所有遺傳性MTC和約50%的散發性MTC均存在RET突變,約10%-20%的PTC患者存在RET融合,并有19.4%的碘難治性PTC存在RET/PTC重排6-7。
國內外指南均推薦MTC、DTC患者進行RET基因檢測,以指導個性化診療方案的制定與預后評估8。基于ARROW研究,我國國家藥品監督管理局(NMPA)已于2022年3月批準普拉替尼用于需要系統性治療的晚期或轉移性RET突變型MTC成人和12歲及以上兒童患者的治療,以及需要系統性治療且放射性碘難治(如果放射性碘適用)的晚期或轉移性RET融合陽性甲狀腺癌成人和12歲及以上兒童患者的治療。
這一獲批將改變我國甲狀腺癌診療現狀,踐行“精準診療”理念,點燃RET變異甲狀腺癌患者生命之火。
普拉替尼治療晚期RET變異甲狀腺癌已成診療規范,填補臨床需求
在特異性靶向藥物問世前,MKI是甲狀腺癌系統治療的重要支柱。但MKI在發揮療效的同時,“靶外”作用易導致不良反應,繼而引發劑量減少或停藥,影響患者的生活質量與臨床獲益1。因此,甲狀腺癌診療仍存在巨大的臨床未滿足需求。
本次ASCO更新數據顯示,普拉替尼在治療RET變異甲狀腺癌患者中持續表現出良好的療效與可控的安全性。經治RET突變MTC人群的PFS達到24.9個月,DoR達到21.7個月,初治人群中位PFS和DoR仍未達到,并已有4例CR的患者,這提示我們RET突變MTC患者一線使用普拉替尼獲益會更多。
另外,研究中納入的MTC患者除了RET M918T突變,還有半胱氨酸結構域突變、V804X等多種類型,瀑布圖結果顯示,無論RET突變類型,均觀察到腫瘤緩解。
對于碘難治RET融合甲狀腺癌,目前已有報道顯示,存在RET融合患者預后較差,常與患者發生復發、遠處轉移密切相關,無疾病生存期(DFS)更短。
本次報道RET融合患者樣本量擴大到21例,并且患者均為經治患者,43%的患者既往為≥3線以上治療,43%患者伴有腦轉移,ORR仍達89.5%,療效驚艷,不論RET融合類型,均觀察到腫瘤緩解,中位PFS達19.4個月。之前的報道結果顯示,普拉替尼治療RET融合患者中位至首次緩解時間為1.9個月,有望為該人群帶來快速、持久的疾病緩解。
普拉替尼以其確切的臨床優勢已被納入多項權威診療指南,包括中國抗癌協會發布的《中國腫瘤整合診治指南(CACA)甲狀腺癌2022版》、《NCCN甲狀腺癌指南》、《CSCO分化型甲狀腺癌診療指南(2021)》、《甲狀腺癌RET基因檢測與臨床應用專家共識2021版》等,成為了我國甲狀腺癌規范化治療的重要組成部分8-11。
甲狀腺癌靶向治療未來仍需更多探索
目前已有大量研究證實,靶向藥物可提高甲狀腺癌患者的預后,延長患者無進展生存期,未來“精準診療“仍需更多探索,包括術前應用新輔助治療局晚期患者,使之獲得手術的機會。期待靶向聯合免疫治療、靶向聯合碘治療等方案產生更多臨床數據,造福更多甲狀腺癌患者。
參考文獻:(向上滑動閱覽)
1.Subbiah V, Hu MI, Wirth LJ, et al. Pralsetinib for patients with advanced or metastatic RET-altered thyroid cancer (ARROW): a multi-cohort, open-label, registrational, phase 1/2 study [published correction appears in Lancet Diabetes Endocrinol. 2021 Oct;9(10):e4]. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021;9(8):491-501.
2.Aaron S. Mansfield, Vivek Subbiah, Martin Schuler, et al. Pralsetinib in patients with advanced or metastatic RET-altered thyroid cancer: updated data from the ARROW trial. 2022ASCO Poster72.
3.90th Annual Meeting of the American Thyroid Association (oxfordabstracts.com) https://virtual.oxfordabstracts.com/#/event/2083/submission/446
4.中華人民共和國國家衛生健康委員會.甲狀腺癌診療指南(2022年版).
5.http://gco.iarc.fr
6.Subbiah V, Gainor JF, Rahal R, et al. Precision Targeted Therapy with BLU-667 for RET-Driven Cancers. Cancer Discov. 2018;8(7):836-849.
7.Romei C, Ciampi R, Faviana P, et al. BRAFV600E mutation, but not RET/PTC rearrangements, is correlated with a lower expression of both thyroperoxidase and sodium iodide symporter genes in papillary thyroid cancer. Endocr Relat Cancer. 2008;15(2):511-520.
8.羅定遠,廖健偉.甲狀腺癌RET基因檢測與臨床應用專家共識(2021版)[J].中華普通外科學文獻(電子版),2022,16(01):1-8.
9.中國抗癌協會. 中國腫瘤整合診治指南(CACA)甲狀腺癌.
10.中國臨床腫瘤學會.中國臨床腫瘤學會(CSCO)分化型甲狀腺癌診療指南(2021).
11.NCCN甲狀腺癌指南2022年V2版
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