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  • 愛硒健康網丨癌癥腫瘤治療助手

    ASCO 大咖評談 | 武愛文教授:局部進展期直腸癌的新輔助免疫治療探索

    一年一度的全球腫瘤界盛會——美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會已于當地時間2022年6月3日-6月7日召開。對于局部進展期直腸癌,全程新輔助治療(TNT)已成為標準治療模式。

    免疫治療在錯配修復缺陷(dMMR)/高度微衛星不穩定(MSI-H)患者中的極佳療效也已獲得公認,但TNT聯合免疫治療在錯配修復完整(pMMR)/微衛星穩定(MSS)患者中的療效尚未明確。

    本次ASCO年會上,摘要號3609和3611的研究對此進行了評估,醫脈通有幸采訪到兩項研究的作者——北京大學腫瘤醫院武愛文教授,為我們帶來研究的相關介紹以及新輔助免疫治療的前景展望。

    武愛文 教授

    • 主任醫師、教授、博士研究生導師

    • 北京大學腫瘤醫院胃腸腫瘤中心三病區主任

    • 中國抗癌協會理事

    • 北京抗癌協會常務理事兼理事長助理

    • 北京抗癌協會大腸癌專業委員會主任委員

    • 中國直腸癌新輔助治療后等待觀察研究組(CWWD)發起人

    • 中國醫師協會結直腸醫師專業委員會委員

    • 中華醫學會腫瘤分會胃腸學組委員

    • 中國醫師協會肛腸專業委員會委員

    • 中國抗癌協會胃癌專業委員會委員

    • 北京醫師協會手術技藝研究會委員

    • 第七/八/九/十/十一屆全國胃癌學術會議秘書長

    • 第十二屆國際胃癌大會秘書長

    醫脈通:首先恭喜您研究成果的入選,可否請您為我們介紹一下試驗的研究背景及研究結果?

    武愛文教授

    該研究主要針對高危中低位且伴pMMR/MSS的直腸癌患者,旨在評估術前新輔助放化療聯合PD-1抑制劑的療效和安全性。研究是一項小樣本的II期隊列研究,開始于2018年左右,主要以北京大學腫瘤醫院前期的PKUCH-R02等臨床研究成果為基礎。II期前瞻性研究PKUCH-R02試驗表明,對于高危直腸癌患者,TNT策略可以實現約28%的病理完全緩解(pCR)率。

    這一可觀的療效令人振奮,也令我們思考,可否通過聯合用藥等策略來進一步提高療效?于是就有了PKUCH-04試驗,入組患者先接受3個周期的奧沙利鉑及卡培他濱(CAPEOX)聯合卡瑞利珠單抗治療,之后接受45Gy/25fx的長程放化療,若患者未出現疾病進展,則再行2個周期的CAPEOX鞏固治療。主要研究終點是病理完全緩解(pCR),次要研究終點包括三年無病生存(DFS)和治療的不良反應,探索性研究終點包括療效預測相關的生物標志物等。

    此次ASCO大會上我們公布了研究的初期結果,報道了患者的pCR率。針對25例患者的分析顯示,男性患者19例,女性患者6例;N2患者為19例;ECOG評分均為0分;直腸系膜筋膜受累(MRF)患者共14例;壁外脈管侵犯(EMVI)患者共20例。我們將滿足T3c及以上、N2、MRF陽性、EMVI陽性或側方淋巴結陽性任意一項的患者定義為高危患者。

    結果顯示,21例患者接受了直腸全系膜切除術(TME)。15例患者獲得主要病理緩解(MPR),其中7例患者實現病理完全緩解(pCR)。4例患者于新輔助治療結束后選擇“等待觀察”策略,其中3例實現臨床完全緩解(cCR),1例為近cCR。

    安全性分析顯示,大多數不良事件為1-2級,未發生4-5級不良反應,且免疫治療相關不良反應較少。反應性皮膚毛細血管增生癥(RCCEP)的發生率為72%,且均為1-2級。

    從研究結果中我們可以發現,與PKUCH-R02研究相比,PKUCH-04研究通過誘導化療階段化療與卡瑞利珠單抗的聯合,使患者獲得了更高的pCR率,pCR率可達33.3%。因此,對于高危中低位且伴pMMR/MSS的直腸癌患者,TNT聯合卡瑞利珠單抗可以獲得較好的腫瘤學退縮結果。

    醫脈通:研究取得的成果令人振奮,您認為這些結果具有怎樣的臨床意義?

    武愛文教授

    PKUCH-04試驗雖然是一個病例數僅有25例的小樣本研究,但從其結果來看,放化療聯合免疫治療,可以顯著改善高危中低位且伴pMMR/MSS直腸癌患者的pCR率。pCR率一直是可手術直腸癌臨床上較為關注的指標,因此,該研究在新輔助化療的聯合用藥方面,可能會發揮比較重要的提示作用。

    此外,我們的研究有3個特點,首先,該研究基于前期的R02研究,有比較堅實的TNT應用依據;其次,我們的研究針對于高危pMMR/MSS直腸癌,且探索了免疫治療的療效;最后,我們的用藥分為三個階段,且每個階段都進行療效評價。而從療效評價的結果來看,化療聯合免疫治療也可以取得較好的效果,然而聯合放療之后療效更佳。

    總的來說,該項研究最大的意義還是對免疫治療應用于TNT模式的成功探索,不過目前我們只獲得了疾病緩解的數據,遠期生存數據的分析仍需進一步的隨訪。

    醫脈通:對于中低位直腸癌患者,保肛是一個繞不開的話題,從臨床實踐出發,您認為免疫治療在其中可以發揮怎樣的作用?

    武愛文教授

    對于臨床醫師來說,中低位直腸癌的治療需要兼顧以下兩個目標。首先是改善患者的生存,即以治療為目的,減少患者局部復發和疾病轉移的發生率。其次一個很重要的目標是患者的功能保護,比如器官保護和括約肌保留等。目前我們已經進入了癌癥的精準治療時代,在這一背景下,患者功能保護的理念也獲得了更多的認可。

    隨著免疫治療的廣泛應用,既往的研究提示,對于dMMR患者,單純的免疫治療已經可以實現較好的療效,患者pCR率可達60%-70%,這為此類患者的器官保留奠定了非常好的基礎。

    而對于占比更高的pMMR/MSS患者來說,單純免疫治療的療效較差,這就為免疫聯合治療提供了用武之地。現在免疫聯合治療的最佳策略還在探索中,聯合放療、聯合化療以及聯合靶向治療等多個方向均有研究涉及,從總的腫瘤退縮比例來看,這些策略的療效比起傳統方案均有所進步。

    傳統方案通常只能實現約15%的pCR率,而TNT策略將這一數字提升至25%左右,我們的研究又將其提升至約35%左右,提升的幅度是令人振奮的。

    另外,我們的研究主要針對的是高危pMMR/MSS人群,患者存在腫瘤負荷較重或生物學行為不佳的情況。而在臨床中,隨著腫瘤負荷和風險度的不同,患者的pCR比例也會有所變化。我認為,如果將研究人群擴展到中危和低危pMMR/MSS患者,pCR率或可突破50%。這無疑為pMMR/MSS患者后續采用“等待觀察”策略提供了新的思路。

    醫脈通:近年來免疫治療的應用提升了新輔助治療的地位,可否請您分享一下新輔助免疫治療未來的前景與挑戰?

    武愛文教授

    新輔助免疫治療的應用離不開直腸癌的精準分型和分期。分子分型目前大多以MMR和MSI狀態為基礎,將患者分為dMMR/MSI-H和pMMR/MSS兩類;此外RAS/RAF狀態以及其他的一些基因突變及擴增也應該納入分子分型標準中,以實現精準分型的目的。

    臨床分期與患者的風險度分層相關,是通過對患者影像學結果和病理學結果的分析,結合T分期、N分期、MRF狀態、EMVI狀態或側方淋巴結狀態等因素,對患者的風險度進行區分。但這些指標具體如何應用到新輔助治療的療效預測中,如何定義各指標的權重,仍需要之后的更多研究進行探索。

    基于精準的分型與分期,我們可以為患者提供更加精準的個體化適度治療,例如對于dMMR/MSI-H患者,可能單純免疫治療即可;而對于pMMR/MSS高危患者,可能需要一定強度的聯合治療或者TNT治療。當然,具體的強度選擇也要基于動態監測技術的發展,例如循環腫瘤DNA(ctDNA)技術和循環腫瘤細胞檢測(CTC)技術等。

    此外,對于局部進展期直腸癌患者,我想我們應該特別關注治療中或治療后遠處轉移的發生風險。實際上,局部進展期患者和晚期患者的重要區別即為是否發生遠處轉移,一旦患者發生遠處轉移,那么免疫治療的療效就會大打折扣。

    而受限于我們目前的檢查手段,無論是通過CT、MRI還是PET-CT,我們都不能完全確定患者的遠處轉移情況。因此,對于接受新輔助免疫治療的局部進展期直腸癌患者,隨訪是一個重要的手段,不僅要進行常規的檢查,也要在于患者的溝通交流中側重于這方面的評估。

    總體來說,免疫治療在新輔助治療領域的應用前景可期,我們需要基于更精準的分層和分期,為患者提供精準的個體化治療。因此,我們需要開展一些更大樣本量的回顧性或前瞻性研究,為新輔助免疫治療的進一步應用提供更為堅實的循證醫學支持。

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