ASCO 大咖評談 | 武愛文教授：局部進展期直腸癌的新輔助免疫治療探索

該研究主要針對高危中低位且伴pMMR/MSS的直腸癌患者，旨在評估術前新輔助放化療聯合PD-1抑制劑的療效和安全性。研究是一項小樣本的II期隊列研究，開始于2018年左右,主要以北京大學腫瘤醫院前期的PKUCH-R02等臨床研究成果為基礎。II期前瞻性研究PKUCH-R02試驗表明，對于高危直腸癌患者，TNT策略可以實現約28%的病理完全緩解（pCR）率。

這一可觀的療效令人振奮，也令我們思考，可否通過聯合用藥等策略來進一步提高療效？于是就有了PKUCH-04試驗，入組患者先接受3個周期的奧沙利鉑及卡培他濱（CAPEOX）聯合卡瑞利珠單抗治療，之后接受45Gy/25fx的長程放化療，若患者未出現疾病進展，則再行2個周期的CAPEOX鞏固治療。主要研究終點是病理完全緩解（pCR），次要研究終點包括三年無病生存（DFS）和治療的不良反應，探索性研究終點包括療效預測相關的生物標志物等。

此次ASCO大會上我們公布了研究的初期結果，報道了患者的pCR率。針對25例患者的分析顯示，男性患者19例，女性患者6例；N2患者為19例；ECOG評分均為0分；直腸系膜筋膜受累（MRF）患者共14例；壁外脈管侵犯（EMVI）患者共20例。我們將滿足T3c及以上、N2、MRF陽性、EMVI陽性或側方淋巴結陽性任意一項的患者定義為高危患者。

結果顯示，21例患者接受了直腸全系膜切除術（TME）。15例患者獲得主要病理緩解（MPR），其中7例患者實現病理完全緩解（pCR）。4例患者于新輔助治療結束后選擇“等待觀察”策略，其中3例實現臨床完全緩解（cCR）,1例為近cCR。

安全性分析顯示，大多數不良事件為1-2級，未發生4-5級不良反應，且免疫治療相關不良反應較少。反應性皮膚毛細血管增生癥（RCCEP）的發生率為72%，且均為1-2級。

從研究結果中我們可以發現，與PKUCH-R02研究相比，PKUCH-04研究通過誘導化療階段化療與卡瑞利珠單抗的聯合，使患者獲得了更高的pCR率，pCR率可達33.3%。因此，對于高危中低位且伴pMMR/MSS的直腸癌患者，TNT聯合卡瑞利珠單抗可以獲得較好的腫瘤學退縮結果。

PKUCH-04試驗雖然是一個病例數僅有25例的小樣本研究，但從其結果來看，放化療聯合免疫治療，可以顯著改善高危中低位且伴pMMR/MSS直腸癌患者的pCR率。pCR率一直是可手術直腸癌臨床上較為關注的指標，因此，該研究在新輔助化療的聯合用藥方面，可能會發揮比較重要的提示作用。

此外，我們的研究有3個特點，首先，該研究基于前期的R02研究，有比較堅實的TNT應用依據；其次，我們的研究針對于高危pMMR/MSS直腸癌，且探索了免疫治療的療效；最后，我們的用藥分為三個階段，且每個階段都進行療效評價。而從療效評價的結果來看，化療聯合免疫治療也可以取得較好的效果，然而聯合放療之后療效更佳。

總的來說，該項研究最大的意義還是對免疫治療應用于TNT模式的成功探索，不過目前我們只獲得了疾病緩解的數據，遠期生存數據的分析仍需進一步的隨訪。

對于臨床醫師來說，中低位直腸癌的治療需要兼顧以下兩個目標。首先是改善患者的生存，即以治療為目的，減少患者局部復發和疾病轉移的發生率。其次一個很重要的目標是患者的功能保護，比如器官保護和括約肌保留等。目前我們已經進入了癌癥的精準治療時代，在這一背景下，患者功能保護的理念也獲得了更多的認可。

隨著免疫治療的廣泛應用，既往的研究提示，對于dMMR患者，單純的免疫治療已經可以實現較好的療效，患者pCR率可達60%-70%，這為此類患者的器官保留奠定了非常好的基礎。

而對于占比更高的pMMR/MSS患者來說，單純免疫治療的療效較差，這就為免疫聯合治療提供了用武之地。現在免疫聯合治療的最佳策略還在探索中，聯合放療、聯合化療以及聯合靶向治療等多個方向均有研究涉及，從總的腫瘤退縮比例來看，這些策略的療效比起傳統方案均有所進步。

傳統方案通常只能實現約15%的pCR率，而TNT策略將這一數字提升至25%左右，我們的研究又將其提升至約35%左右，提升的幅度是令人振奮的。

另外，我們的研究主要針對的是高危pMMR/MSS人群，患者存在腫瘤負荷較重或生物學行為不佳的情況。而在臨床中，隨著腫瘤負荷和風險度的不同，患者的pCR比例也會有所變化。我認為，如果將研究人群擴展到中危和低危pMMR/MSS患者，pCR率或可突破50%。這無疑為pMMR/MSS患者后續采用“等待觀察”策略提供了新的思路。

新輔助免疫治療的應用離不開直腸癌的精準分型和分期。分子分型目前大多以MMR和MSI狀態為基礎，將患者分為dMMR/MSI-H和pMMR/MSS兩類；此外RAS/RAF狀態以及其他的一些基因突變及擴增也應該納入分子分型標準中，以實現精準分型的目的。

臨床分期與患者的風險度分層相關，是通過對患者影像學結果和病理學結果的分析，結合T分期、N分期、MRF狀態、EMVI狀態或側方淋巴結狀態等因素，對患者的風險度進行區分。但這些指標具體如何應用到新輔助治療的療效預測中，如何定義各指標的權重，仍需要之后的更多研究進行探索。

基于精準的分型與分期，我們可以為患者提供更加精準的個體化適度治療，例如對于dMMR/MSI-H患者，可能單純免疫治療即可；而對于pMMR/MSS高危患者，可能需要一定強度的聯合治療或者TNT治療。當然，具體的強度選擇也要基于動態監測技術的發展，例如循環腫瘤DNA（ctDNA）技術和循環腫瘤細胞檢測（CTC）技術等。

此外，對于局部進展期直腸癌患者，我想我們應該特別關注治療中或治療后遠處轉移的發生風險。實際上，局部進展期患者和晚期患者的重要區別即為是否發生遠處轉移，一旦患者發生遠處轉移，那么免疫治療的療效就會大打折扣。

而受限于我們目前的檢查手段，無論是通過CT、MRI還是PET-CT，我們都不能完全確定患者的遠處轉移情況。因此，對于接受新輔助免疫治療的局部進展期直腸癌患者，隨訪是一個重要的手段，不僅要進行常規的檢查，也要在于患者的溝通交流中側重于這方面的評估。

總體來說，免疫治療在新輔助治療領域的應用前景可期，我們需要基于更精準的分層和分期，為患者提供精準的個體化治療。因此，我們需要開展一些更大樣本量的回顧性或前瞻性研究，為新輔助免疫治療的進一步應用提供更為堅實的循證醫學支持。