「2022 ASCO」破繭成蝶 向新而生 | 吳一龍教授解讀非小細胞肺癌EGFR和MET通路靶向治療新進展

NSCLC的治療已進入以驅動基因為導向的個體化治療時代。隨著驅動基因的不斷明確和相應靶向藥物的研發，少見驅動基因突變的診斷和治療陸續迎來了新突破，同時經典突變的TKIs耐藥仍是臨床關注的熱點問題。

本次ASCO大會上，NSCLC靶向治療領域有哪些值得關注的重磅進展呢？編輯就以上熱點問題特邀廣東省人民醫院吳一龍教授進行分享。

吳一龍教授

• 腫瘤學教授，博士生導師，IASLC杰出科學獎獲得者

• 廣東省醫師協會（GDMDA）會長

• 廣東省人民醫院（GDPH）首席專家

• 廣東省肺癌研究所（GLCI）名譽所長

• 中國胸部腫瘤研究協作組（CTONG）主席

• 2018-2021年臨床醫學領域全球高被引科學家

• 2020年世界肺癌大會（WCLC ）主席

• 廣東省醫學會肺部腫瘤學會主任委員

• 中國臨床腫瘤學會前任理事長，現指導委員會主任委員

克服EGFR TKI耐藥，雙藥聯合提供治療新策略

【Oral 9006】EGFR和c-MET通路雙阻斷， Amivantamab+Lazertinib組合方案有效克服奧希替尼耐藥：CHRYSALIS-2研究更新

針對奧希替尼耐藥患者，近年來探索了多種克服耐藥的治療策略。結合奧希替尼耐藥機制，EGFR/c-MET雙靶點特異性抗體Amivantamab聯合三代EGFR TKI Lazertinib方案獲得廣泛關注。Amivantamab(JNJ-6372）能同時抑制EGFR及c-Met的磷酸化，以及下游信號的激活，并有較強的ADCC（抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用）。

目前已經獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批準，用于EGFR 20外顯子插入突變NSCLC的二線治療。Lazertinib是一種高度選擇性，能夠透過血腦屏障的三代EGFR TKI，可以有效作用于EGFR活化突變，T790M突變和CNS轉移病灶。

在既往國際大會上已多次公布了Amivantamab聯合Lazertinib治療奧希替尼耐藥患者的研究數據，今年內ASCO再次更新了CHRYSALIS-2研究隊列A的相關結果1。

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研究設計

隊列A入組了162例既往接受過奧希替尼和含鉑化療后的EGFR exon19del或L858R突變患者，接受Lazertinib聯合Amivantama治療。主要研究終點為ORR，其他次要終點包括DOR，CBR，PFS，OS和安全性等。

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研究結果

162例患者的基線特征評估顯示，70%的患者ECOG PS評分為1，基線腦轉移患者比例41%， 72%患者經過2-3線的治療，28%經過了四線的治療。療效分析顯示，獨立評估委員會（BICR）評估的總體人群的ORR為33%(95% CI, 26–41）（圖1），中位療效持續時間為9.6個月（95% CI, 7.0–NE）。

中位隨訪10個月的結果顯示，患者的中位PFS為5.1個月（95% CI, 4.2–6.9），中位OS為14.8個月（95% CI, 12.1–NE)。至數據截止，54例取得客觀緩解的患者，30例仍在繼續治療，27例患者的療效持續時間超過6個月。

圖1. CHRYSALIS-2研究隊列A的主要療效數據

研究同時對基線合并腦轉移的患者進行探索性分析，結果顯示，27例患者中，7例（26%）患者的顱內病灶取得完全清除（消失），其余20例（74%）患者病灶未觀察到患者出現顱內病灶進展。其中一位52歲基線伴有腦轉移患者，經歷過阿法替尼， 化療，奧希替尼治療后出現了新的腦部轉移灶，使用Amivantamab聯合Lazertinib之后該患者在治療第六周獲得顱內緩解，并且持續54周 （圖2）。

圖2. CHRYSALIS-2研究隊列A腦轉移患者探索性分析

安全性分析顯示，大多數的不良事件（AE）為1-2級，因為毒性需要劑量中斷、劑量減低和停藥的患者分別占35%、9%和7%。聯合方案未觀察到新的安全性事件。

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研究結論

這一更新數據表明Amivantamab+Lazertinib方案在既往接受過奧希替尼和含鉑化療的EGFR突變型NSCLC患者中表現出持久的療效，且對比既往僅接受過奧希替尼未行化療的耐藥患者，聯合方案能為患者帶來顯著的生存改善，提示含鉑化療并不影響Amivantamab+Lazertinib方案的療效。

CHRYSALIS-2研究在經過多線治療后缺乏標準治療方案的EGFR突變患者中進行探索，觀察到Amivantamab+Lazertinib聯合方案可以取得臨床有意義的ORR，且療效持久，為臨床上奧希替尼耐藥的患者帶來新的有潛力的治療方案。目前，CHRYSALIS-2研究仍在進行，期待后續進一步的研究結果以及耐藥機制的探索。

【Poster TPS9153】 卡馬替尼聯合奧希替尼對比培美曲塞+鉑類化療方案用于EGFR突變晚期NSCLC二線治療（研究進行中）

MET擴增是介導EGFR TKI耐藥的重要旁路機制，在耐藥患者中的檢出率為5-26%。對于這類患者，后續可用的治療手段有限，尤其是T790M陰性人群，亟須探尋有效的治療策略。

初步臨床研究結果顯示，卡馬替尼聯合EGFR TKI用于EGFR TKI耐藥的EGFR突變患者，顯示出一定的抗腫瘤療效。GEOMETRY-E （NCT04816214）研究是一項隨機、對照、開放的多中心III期研究，旨在 EGFR突變患者中評估卡馬替尼+奧希替尼對比培美曲塞+鉑類化療方案用于患者的二線治療2。

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研究設計

入組標準為IIIB/IIIC或IV期EGFR突變， T790M突變陰性, MET擴增的NSCLC，患者既往接受過一代、二代EGFR TKI或奧希替尼或其他三代EGFR TKIs。合并不穩定或有癥狀腦轉移或在入組前2周內接受過激素控制中樞神經系統（CNS）癥狀的患者不允許入組。研究分為2個部分，第一部分為初始階段，計劃入組10例患者，確認第2部分研究的推薦用藥劑量。

第一部分患者接受卡馬替尼400mg，bid聯合奧希替尼80mg，qd治療，21天為一個治療周期；第二部分研究為隨機試驗，旨在評估卡馬替尼聯合奧希替尼的療效和安全性，計劃入組225例患者，2:1隨機，分層因素包括是否合并腦轉移和既往是否接受過三代EGFR TKI治療。

第一部分研究的主要終點為初始21天治療時，劑量限制性毒性的發生率；第二部分研究的主要終點為獨立評估委員會（BIRC）采用RECIST 1.1標準評估的PFS，次要研究終點包括ORR和顱內ORR等。

吳一龍教授

伴隨奧希替尼在臨床的廣泛應用，克服其耐藥成為新的臨床課題。對耐藥患者的基因學研究發現，MET 變異是介導奧希替尼耐藥的重要通路，通過同時靶向EGFR和MET通路抑制，有望克服奧希替尼耐藥。上述兩項研究均采用EGFR和MET雙阻斷，以期克服奧希替尼耐藥。

第一項研究采用Amivantamab聯合Lazertinib，大分子單抗聯合TKI，目前的研究數據顯示有較好的緩解率和持久的療效優勢。另一項研究評估了口服MET TKI卡馬替尼聯合奧希替尼，目前研究剛開始進行。

目前，對于奧希替尼耐藥的患者，臨床推薦的模式為盡量獲取耐藥后組織標本，探尋潛在的耐藥機制，通過聯合靶向的策略來克服耐藥。期待上述兩個聯合策略更深入的研究數據能夠真正改變奧希替尼耐藥患者的臨床治療。

雙雄逐鹿，挑戰EGFR ex20ins突變難治性非小細胞肺癌

【Poster 9115】使用匹配調整間接比較 (MAIC）分析方法比較Mobocertinib和Amivantamab在EGFR ex20ins人群中的療效

目前FDA批準兩類藥物用于治療在鉑類化療期間或之后疾病進展的 EGFR ex20ins 局部晚期或轉移性 NSCLC 患者，一種是雙特異性抗體Amivantamab，另外一種是小分子TKI Mobocertnib。兩類藥物機制不同，那么療效或者安全譜是否也不一樣呢。

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研究設計

使用非錨定匹配調整間接比較 (MAIC）分析方法比較來自一項 I/II 期單臂EXCLAIM研究（NCT02716116，截止日期為 2020 年 11 月 1 日，n=114）的Mobocertinib和來自一項I 期單臂CHRYSALIS研究中（NCT02609776，截止日期為 2020 年 6 月 8 日，n=81）的Amivantamab的療效3。包括總體緩解率 (cORR）、緩解持續時間 (DoR）、無進展生存期 (PFS）和總生存期 (OS）。

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研究結果

兩項研究入組患者的基線特征均衡。對比療效數據，中位OS和研究者評估 (INV）的cORR兩藥均相似（HR=0.95，95%CI 0.55 1.67；OR=0.99，95%CI 0.48 2.02）（表1）。基于獨立審查委員會 (IRC）評估的ORR上Amivantamab的數值更高，但是沒有顯著性差異（[OR] = 0.64，p值=0.230）。

基于IRC評估的PFS，Mobocertinib的數值更長，但是沒有顯著性差異（[HR]=0.82，p值=0.417）。在響應者中，INV評估Mobocertinib的DoR更長（HR=0.44，p 值=0.049），但是基于IRC評估，這種顯著性差異就消失了（HR=0.56，p 值=0.149）。

表1：MAIC分析療效數據

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研究結論

Mobocertinib和Amivantamab似乎具有總體相似的療效。由于各自具有不同的作用機制和給藥途徑，它們為治療 EGFR ex20ins+ NSCLC 提供了多種選擇。

2022 ISPOR大會Amivantamab和Moboceritnib的MAIC間接比較

無獨有偶， 5月17日舉行的2022 ISPOR大會也報道了一項Amivantamab和Moboceritnib MAIC間接比較的研究結果（Abs#115347）?。兩藥的數據來源同樣來自EXCLAIM研究（NCT02716116，截止日期為 2020 年 11 月 1 日，n=114）和CHRYSALIS研究（NCT02609776）。

不同的是ISPOR大會報道研究中CHRYSALIS的截止日期延長至 2021 年 3月，從之前的81例（初始人群）增加到114例（支持性人群）。研究同樣顯示兩組基線數據平衡。而ISPOR大會報道中不但比較了兩藥的療效還比較了安全性。

研究發現和Mobocetinib相比，Amivantamab初始人群（n=81）有更高的IRC ORR（RR：1.44，p值=0.137），但是不具備統計學差異。而在支持性人群（n=114）分析中，這種差距顯示了在統計學上的顯著差異（RR：1.55，p值=0.026）。對于其他療效評估指標如ORR（研究者評估），PFS和OS兩藥顯示出相似的療效（表2）。

表2：ISPOR MAIC間接比較療效數據

在安全性數據上，雖然任何級別的AE和嚴重AE上兩藥發生率相似，但是在Grade ≥3的任何AE（TEAE）,任何TRAE以及嚴重AE上Amivantamab顯著低于Mobocertinib。并且Amivantamab的致藥物減量的AE發生率顯著低于Mobocertinib（表3）。

表3：ISPOR MAIC間接比較安全性數據

在Mobocertinib報告的23例任何級別的與治療相關的AE（TRAE）中，有15例在使用Amivantamab時發生率是顯著降低的：這包括腹瀉，食欲下降，惡心，嘔吐，皮膚干燥，肌酐，脂肪酶，淀粉酶水平升高，貧血，體重減輕，脫發，胃反流，口腔潰瘍，QT間期延長，鼻漏。

吳一龍教授

EGFR 20插入突變晚期非小細胞肺癌是一類難治性疾病。現有治療手段，如化療，免疫治療，傳統EGFR TKI療效都不理想。2021年美國FDA分別獲批Amivantamab和Mobocertinib兩個靶向藥物治療該人群。

兩個藥物無論從機制上還是從使用方法上均不同。Amivantamab是一類雙特異性抗體，同時靶向EGFR和MET通路受體胞外域，而Mobocertinib是靶向EGFR胞內酪氨酸激酶域。Amivantamab是通過靜脈滴注方式，第一周期每周一次，第二周期及以后為雙周一次給藥，而Mobocertinib是每日一次口服藥物。

雖然機制不同，但是均是靶向EGFR通路，進而抑制下游信號傳導從而達到抑制腫瘤細胞生長的效果。因為兩種藥物并沒有頭對頭比較的臨床研究，所以現階段我們無法獲得這兩種藥物的直接比較結果。非錨定匹配調整間接比較 (MAIC）分析方法比較兩種藥物的研究方法在近年國際大會上越來越常見。

這與近幾年少見靶點藥物通過單臂試驗獲批以及少見突變人群發病率低，即使藥物上市后也無法與目前SOC或者競品藥物進行頭對頭藥物進行對比相關。對于這一類型的設計，通過統計學方法對于基線數據通過加權匹配，使后續的比較更加的有可比性。

使用這種方法我們發現，無論是這次ASCO報道的間接比較數據（Abs#9115）還是ISPOR大會報道（Abs#115347），兩個藥物在療效上基本相似。而在安全性上可以看到Amivantamab在Grade ≥3的TEAE, TRAE以及SAE上均相較于Mobocertinib發生率低。并且Amivantamab的致藥物減量的AE發生率顯著低于Mobocertinib。

在一些Mobocertinib常見的胃腸道不良反應上Amivantamab也有一定的優勢。當然Amivantamab也會發生獨特的輸注不良反應，這些不良反應的級別大多為1-2級。所以從藥物特性，療效和安全性上我們怎么考慮這兩種藥物的選擇，會是我們未來的一個課題。我們希望這兩種藥物都能夠在中國上市，讓我們的醫生和患者有更多的選擇。也希望有更多的RWE數據支持我們的臨床用藥選擇。

MET通路百花齊放：Amivantamab雙特異性抗體嶄新機制加入戰局，卡馬替尼進軍新輔助和輔助治療

【Oral 9008】Amivantamab治療MET exon14跳躍突變NSCLC患者初露鋒芒

MET基因變異是NSCLC患者中一個重要的驅動基因之一，其在肺癌患者中表現為多種活化模式，目前研究的比較成熟的為MET exon14跳躍突變和MET基因擴增。在MET exon14跳躍突變的患者中，目前已經進行了多個MET TKI的研究，其中比較成熟的包括卡馬替尼，特泊替尼和沃利替尼。

Amivantamab作為EGFR/MET雙特異性抗體，除了靶向EGFR，還可以有效抑制MET通路的活化。CHRYSALIS研究是一項I期多臂研究，其中MET-2隊列評估了Amivantamab用于MET exon14跳躍突變患者的療效和安全性。在2021年的世界肺癌大會（WCLC）上公布了，公布了CHRYSALIS研究MET exon14 NSCLC隊列的初步結果，本次ASCO大會進一步就研究結果進行更新?。

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研究設計

CHRYSALIS研究MET exon14 NSCLC隊列入組了55例MET exon14跳躍突變的患者，要求患者有可測量病灶。入組患者接受Amivantama單藥治療。研究終點包括安全性和療效。

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研究結果

截至2022年4月11日共入組了55例患者，其中28例患者既往接受過MET抑制劑治療。總體人群的中位治療線數為2線，基線合并腦轉移的患者占18%。在46例可進行療效評估的人群中，Amivantamab的ORR為33%，在初治患者，既往未接受過MET抑制劑的患者和既往接受MET抑制劑的患者中，Amivantamab的ORR分別為57%，47%和17%。

截至目前，患者的中位DOR尚未達到，15例治療有響應的患者中，11例目前仍觀察到持續療效。總體人群的中位PFS為6.7個月（95% CI, 2.9–15.3）；初治患者，既往未接受過MET抑制劑的患者和既往接受MET抑制劑的患者，中位PFS分別為尚未達到（95% CI, 2.6–NE） ，8.3個月（95% CI,1.5–15.3）和4.2個月（95% CI, 2.9–NE）。

安全性分析顯示，因為不良事件（AE）導致治療中斷、減量和治療終止的患者比例分別為21%，12%和5%。藥物安全譜和既往報道的數據一致，并未觀察到新的安全性事件。

圖3. Amivantamab治療MET exon14跳躍突變患者的療效

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研究結論

這一研究的初步結果提示Amivantamab治療MET exon14跳躍突變患者的療效和目前已經獲批的MET TKIs相當。此外，患者的療效持久，取得最長響應的患者，目前療效持續時間達到76周，還在繼續治療中。基于這一研究結果，也進一步證實Amivantamab是一個可以同時靶向EGFR和MET通路的雙靶點單抗。CHRYSALIS研究仍在繼續入組MET exon14跳躍突變的患者，值得期待。

【Poster TPS8590】卡馬替尼開展MET exon14跳躍突變或MET高擴增NSCLC的患者的新輔助和輔助臨床試驗，探討在早期人群中的療效

在本次ASCO大會上，MET TKI卡馬替尼用于MET exon14跳躍突變或MET基因擴增患者新輔助和輔助治療的研究GEOMETRY-N也值得我們關注?。卡馬替尼是一個選擇性的MET TKI，基于GEOMETRY mono-1研究結果，FDA已經批準卡馬替尼用于MET exon 14跳躍突變的晚期NSCLC。在2個既往未接受過治療的MET exon14跳躍突變患者隊列中，卡馬替尼取得了68%和66%的ORR。

在既往未接受過治療的MET高擴增隊列中，卡馬替尼的ORR達到40%。基于EGFR TKI在早期NSCLC患者圍術期的應用，研究者將圍術期靶向治療的目光擴展至其他相對罕見靶點。在早期NSCLC患者中，MET exon 14跳躍突變和MET原發擴增的患者預計分別占2.8%和1.7%。

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研究設計

這是一項II期研究，包含2個隊列，2個研究階段，評估卡馬替尼用于MET exon14跳躍突變或MET高擴增NSCLC新輔助和輔助治療的療效，期望卡馬替尼新輔助治療可以提高患者的主要病理緩解率（MPR），用于輔助治療能有效降低患者的復發風險。研究入組了可切除，組織學確診的IB-IIIA期或N2和部分選擇性IIIB (T3N2 or T4N2） 患者，患者攜帶MET exon14跳躍突變（隊列A）或MET基因高擴增（基因拷貝數≥10；隊列B）。

在新輔助治療階段，患者將會接受8周的卡馬替尼治療，400 mg，bid；輔助治療階段接受3年卡馬替尼治療。研究分為2個階段，第一階段每個隊列入組9例患者，在9例患者均完成新輔助治療后評估MPR率；第二階段會基于第一階段的研究結果進行，要求第一階段的9例患者至少有≥1例患者取得MPR；若滿足要求，每個隊列將會入組10例患者。

整個研究預計入組42例患者，每個隊列有19例可評估患者。主要研究終點為MPR率；次要研究終點包括病理完全緩解率（pCR率），ORR，DFS和安全性。

吳一龍教授

MET失調是肺癌重要的驅動基因，其在肺癌患者中表現為多種活化模式，目前研究比較成熟的靶點為MET exon14跳躍突變和MET基因擴增。上述兩項研究均是關于抑制MET通路的探索。Amivantamab是一種靶向EGFR和MET的雙特異性抗體，單藥用于治療MET exon14跳躍突變的患者也可以取得和MET TKI相當的療效。

同時，Amivantamab也在探究單藥治療3代TKI耐藥后MET擴增患者的臨床療效。第二項研究則將MET抑制劑的適用人群前移到早期患者，探索圍術期靶向治療。對于早期肺癌的圍術期治療，安全性是一個需要十分重視的問題，這類MET抑制劑是否適用于可手術肺癌的治療，需要更多的數據。

另一方面，從藥物作用機制上來看，前者是靶向MET通路的胞外域，而后者則靶向MET受容體的胞內域，雖然靶向位置不同，但是單藥分別使用，可以達到相似的療效。那么如果兩種類型的藥物聯合使用，達到MET受容體胞外域和胞內域雙重阻斷，是否可以達到更好的療效呢？期待越來越多的研究結果報道能明確回答這些臨床問題。

參考文獻：

1. Amivantamab and lazertinib in patients with EGFR-mutant non–small cell lung (NSCLC) after progression on osimertinib and platinum-based chemotherapy: Updated results from CHRYSALIS-2. ASCO 2022. Abs9006.

2. Capmatinib plus osimertinib versus platinum-pemetrexed doublet chemotherapy as second-line therapy in patients with stage IIIb/IIIc or IV EGFR-mutant, T790M-negative NSCLC harboring MET amplification. ASCO 2022. AbsTPS9153.

3. Matching-adjusted indirect comparison (MAIC) of mobocertinib versus amivantamab in patients with non–small cell lung cancer (NSCLC) with EGFR exon 20 insertions (ex20ins). ASCO2022.Abs 9115.

4. Matching-Adjusted Indirect Comparison of Amivantamab vs. Mobocertinib in EGFR Exon 20 Insertion-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer. ISPOR2022. Abs 115347.

5. Amivantamab in patients with NSCLC with MET exon 14 skipping mutation: Updated results from the CHRYSALIS study. ASCO 2022. Abs9008.

6. Neoadjuvant and adjuvant capmatinib in resectable non–small cell lung cancer with MET exon 14 skipping mutation or high MET amplification: GEOMETRY-N trial. ASCO 2022. AbsTPS8590.

CRC code:MED-ONC-CN-2999

Approved Date:2022-06-09

排版：游士

執行：游士

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