ASCO 大咖評談｜徐松濤教授：里程碑式研究更新，開創肺癌新輔助免疫治療新篇章

徐松濤教授：作為全球首個NSCLC新輔助免疫治療的臨床研究，CheckMate 159具有里程碑式的意義。這是一項納武利尤單抗單藥新輔助免疫治療的小樣本II期研究，共入組20例Ⅰ-ⅢA期NSCLC患者，術前接受兩周期的納武利尤單抗單藥新輔助治療（3mg/kg Q2W）。2018年的新英格蘭醫學雜志上已經報道了該研究在安全性（藥物相關不良事件）和可行性（無延期，自術前計劃日起> 37天的手術切除的可行性）上達到了主要終點。

在今年ASCO大會上，該研究公布了5年的長期隨訪結果。我們從中可以發現一些有趣的特征。

首先，新輔助納武利尤單抗單藥免疫治療獲益的長期性和穩定性。3年無復發生存（RFS）率65%、3年總生存（OS）率85%或許還不算突出，但5年RFS率60%、5年OS率80%就非常優秀了。3年以后的復發和生存數據非常穩定，反映了新輔助納武利尤單抗單藥免疫治療的持久獲益。大大增加了新輔助免疫治療+根治性手術切除徹底治愈肺癌的可能性，這非常令人期待。

其次，新輔助免疫治療領域，病理緩解指標主要病理緩解（MPR）、病理學完全緩解（pCR），哪一個更適合作為替代終點指標？我們知道，肺癌新輔助化療的pCR很低，不能很好地反映生存結果，因此提出了MPR的概念，但MPR的界定仍存有爭議、可重復性較差，證據力度并不強。既往CheckMate 159新輔助納武利尤單抗單藥免疫治療的MPR率為45%，PCR率為15%，比新輔助化療的數據已經有了明顯提升。

此次ASCO會議公布的5年隨訪結果中，9例MPR患者中有8例（89%）存活，且沒有發生癌癥相關死亡，2例pCR患者均存活且未復發。研究結果顯示病理緩解與RFS改善相關，但未達到統計學意義（HR=0.36, 95%CI 0.07-1.75，P=0.2）。

在今年AACR上報道的III期研究CheckMate 816已經證實了新輔助免疫聯合化療pCR與EFS的正相關性，pCR的定義為原發灶（肺）和取樣淋巴結中殘留存活腫瘤細胞均為0%。pCR的判讀更加客觀，更適合作為一個有效的觀察終點。

在這種情況下，我們要重新考量MPR和pCR，哪一個才是新輔助免疫治療更好的終點指標，新輔助免疫單藥治療和新輔助免疫聯合治療的終點指標會有區別嗎？這個問題需要更大樣本的研究來回答。

第三，哪些人群適合新輔助免疫單藥治療？PD-L1表達水平是不是新輔助免疫單藥治療的預測因子？此次ASCO會議公布的長期隨訪結果顯示，治療前PD-L1陽性能夠改善RFS（HR=0.36，95%CI 0.07-1.85，P=0.22）。

III期研究CheckMate 816的結果顯示新輔助免疫聯合化療的pCR率顯著高于化療或免疫單藥。在這種情況下，我們要考量新輔助免疫單藥治療的合適人群，PD-L1高表達是不是新輔助免疫單藥去化療的預測因子？這個問題也需要更大樣本的研究來回答。

最后，此次ASCO會議還公布了所有復發患者的細節，包括突變情況、復發的位置和病理類型等。限于研究的規模，這些問題和上述問題都很難得出有效的結論。

盡管如此，CheckMate 159研究不僅在可行性和安全性上達到了主要終點，更收獲了新輔助納武利尤單抗單藥免疫治療的長期穩定獲益，開創了NSCLC新輔助免疫治療的新篇章。并為新輔助免疫治療的病理緩解、生物標志物預測和免疫微環境等方面的后續研究提供了方向。