在剛剛落幕的2022 ASCO 大會上，臨床科學論壇有兩項腦轉移相關重磅研究結果公布。KRYSTAL-1研究首次發現adagrasib在活動性中樞神經系統（CNS)轉移KRAS G12C突變非小細胞肺癌（NSCLC）中顯示出活性。
ATEZO-BRAIN 研究最終分析和探索性分析結果出爐：免疫聯合治療腦轉移非鱗狀NSCLC的2年OS率可達27.5%，無論基線時是否使用皮質類固醇，不論PD-L1表達水平如何，聯合治療均顯示出較好的安全性和顱內緩解率，且全身和顱內ORR類似。醫脈通特別梳理了這兩項研究，以饗讀者。
首個KRAS G12C抑制劑在活動性CNS轉移患者中顯示出抗腫瘤活性
診斷時發現，27%-42% KRAS G12C突變NSCLC患者存在CNS轉移，并且與預后不良有關。Adagrasib是一種KRAS G12C抑制劑，可不可逆地、選擇性地結合KRAS G12C，并將KRAS G12C鎖定在非活性狀態。Adgrasib對藥代動力學(PK)特性進行了優化，包括長半衰期(~24h)、劑量依賴性PK和CNS穿透力。臨床前研究顯示，adagrasib的顱內客觀緩解率（ORR）為33%，顱內疾病控制率（DCR）為85%。
KRYSTAL-1是一項多隊列I/II期研究，旨在評估adagrasib單藥或聯合治療用于KRAS G12C突變的晚期實體瘤患者的療效。在Ib期隊列中，活動性腦轉移、初治KRAS G12C突變患者接受adagrasib治療（600mg，BID）。主要終點是安全性和臨床活性，包括通過盲法獨立中央審查(BICR)評估的緩解持續時間(DOR)、無進展生存期(PFS)和總生存期（OS）。
截至2021年12月31日，25例NSCLC患者納入研究并接受治療。數據截止時，中位隨訪時間為6.6個月。中位年齡為66歲，52%患者為女性，28%/72%患者為ECOG PS 0/1，中位既往全身治療數為1（范圍 0-4+）。顱內ORR為31.6%（6/19），其中，3例患者達到完全緩解（CR），3例患者達到部分緩解（PR）。顱內DCR為84.2%（16/19），其中10例患者達到疾病穩定（SD）。顱內DOR未達到(95%CI 4.1–NE)；中位顱內PFS為4.2個月（95%CI 3.8–NE）。
收集了2例CNS轉移得到抑制患者的 CSF 樣本，adagrasib CSF濃度超過了其他治療所觀察到的CNS穿透力系數，提示adagrasib具有較好的CNS穿透力和CNS抗腫瘤活性(Kp,uu0.47)。
Adagrasib用于2例活動性CNS轉移未治患者
由BICR評估的全身ORR為35.0%(7/20)，DCR為80.0%(16/20)，中位DOR為9.6個月(95%CI 2.7–9.6)；中位PFS為5.6個月（95%CI 3.8-11.0）。所有入組患者的OS尚不成熟，數據分析時尚未達到中位OS。安全性與既往報道一致，任何級別TRAE發生率為96%，3級TRAE發生率為36%，無4/5級TRAE發生。
Adagrasib具有良好的耐受性，初步數據顯示出adagrasib在活動性 CNS 轉移（未治療）KRAS G12C 突變 NSCLC 患者中具有 CNS 穿透力和令人鼓舞的顱內抗腫瘤活性。這是證明 KRAS G12C 抑制劑在該類人群中具有 CNS 特異性活性的首個臨床研究數據。臨床試驗信息：NCT03785249。
腦轉移是 NSCLC 患者常見轉移部位之一，腦轉移患者生活質量差，預后較差。接受皮質類固醇治療患者腦轉移患者常被排除在外。免疫治療單藥或聯合化療在這類患者中顯示出有希望的療效，但很少有研究評估其顱內療效。ATEZO-BRAIN 研究既往結果顯示，阿替利珠單抗+化療較安全，用于初治腦轉移晚期NSCLC患者一線治療時顯示出有希望的抗腫瘤活性。今年ASCO大會上，研究者公布了最終數據和基于PD-L1表達和基線皮質類固醇治療的探索性分析結果。
這是一項采用貝葉斯設計的多中心單臂II期試驗，旨在評估阿替利珠單抗+卡鉑+培美曲塞（Q3W，4~6周期）序貫培美曲塞+阿替利珠單抗用于無EGFR/ALK突變IV期非鱗狀、腦轉移未治 NSCLC 療效和安全性。納入患者基線時未出現神經系統癥狀的患者，但允許使用抗驚厥藥和地塞米松(DXM)（≤4mg，QD）。共同主要終點是根據RANO-BM 和 RECISTv1.1 標準分別針對腦轉移和全身性疾病的安全性和研究者評估的12周 PFS。
研究納入 40 例患者，22例（55%）患者基線時接受地塞米松治療，20例（50%）患者PD-L1表達陽性。根據 RANO-BM 標準，17例(42.5%)患者(12例達到PR，5例達到CR)為確認的顱內緩解，18例患者(45%)獲得全身緩解（1例達到CR，17例達到PR）。
按照 PD-L1 表達和基線時皮質類固醇的使用情況分層并進行分析發現，全身緩解和顱內緩解情況無差異。
截至2021年12月31日，中位隨訪時間為20個月，更新后的中位PFS為8.9個月（6.7至13.8），中位顱內PFS為6.9個月（4.7至11.9）。中位OS為13.6個月（9.72-未達到），預估2年OS率為30.5%。
與PD-L1陰性患者（10.7個月）相比，PD-L1陽性患者（16.2個月）的中位OS更長，但無統計學差異（HR=0.99）。在基線接受或未接受地塞米松治療的患者之間未觀察到OS的顯著差異。治療的耐受性良好，未觀察到5級不良事件。
更新分析顯示，無論基線時是否使用皮質類固醇，不論PD-L1表達水平如何，阿替利珠單抗+卡鉑+培美曲塞治療在腦轉移未治非鱗狀NSCLC患者中顯示出較好的安全性和顱內緩解率，全身和顱內ORR類似。盡管這類人群的預后較差，最終分析顯示，2年OS率可達到27.5%。初始化療+免疫治療用于腦轉移未治NSCLC可能是延遲全腦放療的有效治療策略。
臨床試驗信息：NCT03526900。
1.Activity of adagrasib(MRTX849) in patients with KRAS G12C-mutated NSCLC and active,untreated CNS metastases in the KRYSTAL-1 trial. J Clin Oncol 40,2022(suppl17;abstrLBA9009)DOI:10.1200/JCO.2022.40.17_suppl.LBA9009
2.Updated analysis from the ATEZO-BRAIN trial:Atezolizumab plus carboplatin and pemetrexed in patients with advanced non squamous non–small cell lung cancer with untreated brain metastases.J Clin Oncol40,2022(suppl16;abstr9010). DOI:10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.9010
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