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    ASCO大咖評談 | 聚焦圍手術期免疫治療,徐松濤教授解讀NADIM II研究結果

    美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會涵蓋了各瘤種大型臨床研究、開創性研究、創新研究等重磅研究結果。日前,2022 ASCO 年會已圓滿落幕,但仍有多項研究結果值得進一步學習和探討。


    基于NADIM研究和CheckMate 816研究取得的較好結果,研究者進一步開展了II期NADIM II研究,旨在進一步確認新輔助免疫聯合治療在可切除非小細胞肺癌(NSCLC)中的療效。今年ASCO大會口頭報告專場,II期NADIM II研究初步結果公布,醫脈通特邀復旦大學附屬中山醫院徐松濤教授進行了深入解讀。詳情如下:

    大咖點評——徐松濤教授

    專家簡介

    徐松濤 教授

    復旦大學醫學博士

    復旦大學附屬中山醫院胸外科

    上海市老年醫學中心胸外科主任醫師

    國際肺癌研究協會(IASLC)會員

    中國醫藥教育協會肺癌醫學教育委員會委員

    上海市中西醫結合學會胸外科專委會委員

    福建省醫學會胸外科分會委員

    參與制定非小細胞肺癌分子殘留病灶專家共識(2021);早期肺癌圍術期治療專家共識(2019);原發性肺癌診療指南(2018);肺葉切除術后胸管管理指南和術后機械通氣管理指南(2017)

    徐松濤教授:NADIM II是一項多中心、開放標簽隨機對照II期研究。該研究將局部晚期可切除IIIA-IIIB期(第八版)NSCLC患者(無已知EGFR/ALK基因突變),2:1隨機分為2組,分別接受3個周期的術前納武利尤單抗(360 mg, Q3W)免疫聯合紫杉醇+卡鉑化療,術后再用納武利尤單抗(480 mg, Q4W)免疫輔助治療6個月;對照組接受3個周期的術前化療,術后觀察6個月。兩組均隨訪5年。從2019年2月到2021年11月,實際入組86人。

    在今年ASCO大會上,NADIM II研究公布了初步研究結果。我們從中可以發現很多有意義的啟示。

    首先,進一步夯實圍術期免疫聯合化療的療效基礎。NADIM II研究連接NADIM研究繼續開展,NADIM研究表明,納武利尤單抗免疫聯合化療用于NSCLC患者的新輔助治療可獲得顯著的病理緩解。近期公布的III期CheckMate 816研究進一步證實,納武利尤單抗免疫聯合化療用于早期NSCLC患者的新輔助治療,可獲得顯著的病理完全緩解(pCR)改善和無事件生存期(EFS)獲益。在此基礎上,NADIM II研究聚焦于可切除局部晚期患者的圍術期治療,通過納武利尤單抗免疫聯合化療的新輔助治療,手術后追加半年的輔助免疫治療,試圖鞏固新輔助治療和手術的療效成果,爭取生存獲益的最大化。

    其次,NADIM II研究結果再次表明術前給予納武利尤單抗免疫聯合化療可顯著提升病理緩解率。ITT人群中,新輔助納武利尤單抗免疫聯合化療組的主要研究終點pCR率36.8%,是新輔助單獨化療組6.9%的5倍多。ITT人群的次要研究終點,新輔助納武利尤單抗免疫聯合化療組的主要病理緩解(MPR)率52.6%,同樣明顯超過新輔助化療組的13.8%。NADIM II、NADIM、CheckMate 816這三項研究結果表明,新輔助納武利尤單抗免疫聯合化療提升病理緩解率的結果是一致和可重復的。

    再次,新輔助免疫治療領域,MPR還是pCR更適合作為替代終點指標?我們知道,因為肺癌新輔助化療的pCR很低,不能很好地反映生存結果,因此提出了MPR的概念。但一般認為,MPR的界定仍存有爭議、可重復性較差,證據力度并不強;而pCR的判讀更加客觀,更適合作為一個有效的觀察終點。

    此次ASCO會議公布的NADIM II研究結果,新輔助納武利尤單抗免疫聯合化療的pCR率和MPR率均有顯著改善,pCR率改善的幅度更大,那么pCR和MPR,哪一個才是新輔助免疫治療更好的終點指標?還是都一樣?可能要靠分析更大樣本研究的OS數據后才能回答這個問題。

    另外,圍術期免疫治療的安全性。此次ASCO會議公布的NADIM II研究,新輔助納武利尤單抗免疫聯合化療組接受手術的比例為93%,顯著高于新輔助單獨化療組的69%。新輔助納武利尤單抗免疫聯合化療組僅1例患者因為AE而取消手術,而新輔助單獨化療組有4例因為進展而無法手術。

    新輔助納武利尤單抗免疫聯合化療組和新輔助單獨化療組的整體AE發生率為91.2% 和89.7%,3-4級相關AE發生率分別為24.6%和10.3%。說明納武利尤單抗免疫聯合化療用于新輔助治療的安全性良好,對后續手術沒有不利影響。

    值得注意的是,NADIM II研究采用了手術后追加半年的輔助免疫治療方案,而術后輔助免疫治療研究IMPOWER 010和KEYNOTE 091都采用一年的輔助免疫治療方案。

    雖然這兩個研究都報道了陽性結果,但因為AE而中途退出的比例也較高。因此,術后輔助免疫治療的療程值得進一步研究。期待NADIM II研究的最終數據,有助于回答術后輔助免疫治療的療程應該多長,才能達到療效和安全性的最佳平衡點,以及新輔助治療后病理緩解程度如何影響術后輔助治療方案的選擇。

    最后,PD-L1表達是否是有用的預測圍術期免疫治療療效的生物標志物。NADIM II研究的ITT人群中,新輔助納武利尤單抗免疫聯合化療患者的PD-L1表達越高,pCR率也越高 (TPS<1%,pCR率15%; TPS 1-49%,pCR率41.7%;TPS≥50%,pCR率61.1%;P = 0.007)。類似結果同樣見于新輔助免疫聯合化療的III期CheckMate 816研究中。

    而用于術后輔助免疫治療時,IMPOWER 010和KEYNOTE 091研究卻顯示了不一樣的結果。IMPOWER 010研究顯示PD-L1表達與阿替利珠單抗輔助治療療效有關,而KEYNOTE 091研究結果卻顯示PD-L1表達與帕博利珠單抗輔助治療療效不具有相關性。

    在真實世界的臨床實踐中,我們應該結合臨床研究的設計方案和結果,針對患者的具體情況個體化分析,推薦盡可能最優的方案組合。

    總之,此次ASCO會議報道的NADIM II研究,再次證實了免疫聯合化療用于可切除III期NSCLC新輔助治療的療效。納武利尤單抗+化療新輔助治療的pCR率更高、不妨礙手術的實施、整體安全性可控,是III期NSCLC患者有效的治療模式。圍術期免疫聯合化療給部分患者帶來臨床獲益的同時,仍然還有很多問題需要進一步明確。

    新輔助和輔助治療的不同模式、藥物的選擇和聯合、治療的周期和時長,這些因素如何排兵布陣?如何預測最佳療效?如何平衡療效和安全性風險?等等。讓我們期待NADIM II研究的EFS和OS結果,同樣期待未來更大樣本的III期臨床研究CA209-77T(NCT04025879),或許能給出進一步的答案。

    NADIM II 研究結果(摘要號8501)

    背景

    NSCLC占所有肺癌病例的80%~85%。約20% NSCLC診斷時為IIIA(N2)期疾病,這類人群的臨床結局較差,5年生存(OS)率約36%,術前新輔助化療可明顯改善可切除NSCLC患者OS(HR=0.87,P=0.007),但是,5年生存率絕對獲益僅提高5%。
    多項研究顯示,新輔助化療后患者達到pCR與OS有明顯相關性(OS HR=0.49),但新輔助化療后中位pCR率較低(4%,范圍0~16%)。單臂II期研究顯示,新輔助免疫治療在可切除NSCLC患者中顯示出較好的活性。III期CheckMate816證實,與新輔助化療相比,新輔助免疫治療聯合化療可提高pCR率,改善EFS。

    基于此,研究者開展了II期NADIM II研究,旨在探索新輔助納武利尤單抗聯合化療 vs新輔助化療(后續手術后序貫輔助治療)用于可切除IIIA-IIIB期NSCLC患者的療效。

    方法

    NADIM II是一項開放標簽、隨機、雙臂、II期、多中心臨床研究。納入標準:具有可手術切除的IIIA期NSCLC患者(根據AJCC第7版);ECOG體能狀態評分0-1;無EGFR/ALK突變。納入的患者隨機接受納武利尤單抗360mg+紫杉醇200mg/m2+卡鉑(AUC5)3個周期(21天;+/-3天)作為新輔助化療方案+手術治療;或接受紫杉醇200mg/m2+卡鉑(AUC5)3個周期(21天;+/-3天)+手術治療。

     
    經病理評估證實為R0切除的患者,在術后第3至第8周(+7天)開始接受輔助納武利尤單抗治療,持續6個月。主要終點為在ITT中,通過盲法獨立審查(BIPR)評估的pCR。pCR定義為切除的肺和淋巴結中的腫瘤細胞存活率為0%;未接受手術的患者被歸類為無反應者。次要終點為經過BIPR的MPR(腫瘤細胞存活率≤10%)、總緩解率(ORR)、不良事件和潛在的預測生物標志物。
    研究設計

    結果

    該研究自2019年2月8日至2021年11月11日,共納入86例患者。
    試驗流程圖
    在ITT中,與新輔助化療組相比,新輔助免疫治療聯合化療組PCR率顯著更高(36.8% vs 6.9%,OR=7.88,P=0.0071)。
    主要終點pCR
    兩組的MPR率分別為52.6% vs 13.8%(OR=6.94,P=0.0012),兩組的ORR分別為75.4% vs 48.2%,P=0.023)。
    次要終點MPR
    次要終點ORR
    新輔助免疫聯合化療組93%的患者接受了手術,新輔助化療組為69%。兩組分別有0例和4例患者因疾病進展取消了手術。新輔助免疫聯合化療組有1例患者因不良事件(AE)取消了手術。
    新輔助治療后手術情況
    新輔助免疫聯合化療組與新輔助化療組3-4級治療相關AE發生率分別為24%和10%。在ITT人群中,與無反應者相比,新輔助免疫聯合化療組達到pCR患者的PD-L1 TPS更高(P=0.0058)。pCR率隨著PD-L1 TPS表達增加而升高(TPS<1%患者pCR為15%,1%-49%患者pCR為41.7%;≥50%患者pCR為61.1%)。

    次要終點預測標志物分析

    結論

    研究證實,與新輔助化療相比,新輔助免疫聯合化療可明顯改善可切除IIIA-B期NSCLC患者pCR,安全性良好,3-4級不良事件有小程度增加,并沒有阻礙手術治療。PD-L1 TPS可作為pCR的預測因子。總之,新輔助免疫聯合化療應成為可手術切除的IIIA期NSCLC患者的標準治療選擇。

     

    參考文獻:
    Nivolumab + chemotherapy versus chemotherapy as neoadjuvant treatment for resectable stage IIIA NSCLC: Primary endpoint results of pathological complete response (pCR) from phase II NADIM II trial.J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 8501).DOI:10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.8501

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