RAS/BRAF野生型轉移性結腸癌患者全身治療的方案探索

不可切除mCRC的治療涉及多種治療方案，包括維持治療、挽救性手術和間歇治療等。對于KRAS/NRAS/BRAF野生型的mCRC患者，化療、抗血管生成治療以及EGFR抗體都是常用的策略，但是目前尚無研究評估這些藥物的用藥途徑及用藥順序。研究人員進行了STRATEGIC-1研究，對此類患者的多線治療用藥最佳策略進行了評估。

如圖1所示，STRATEGIC-1研究是一項開放標簽、隨機III期試驗，研究的納入標準為不可切除RAS/BRAF野生型mCRC患者，患者ECOG評分為0-2分。

患者按1:1的比例隨機進入A組或B組，A組患者一線接受FOLFIRI（5-FU+亞葉酸鈣+伊立替康）+西妥昔單抗治療，二線接受mFOLFOX6（5-FU+亞葉酸鈣+奧沙利鉑）+貝伐珠單抗治療；B組一線接受OPTIMOX（5-FU+亞葉酸鈣+奧沙利鉑）+貝伐珠單抗治療，二線接受FOLFIRI+貝伐珠單抗治療，三線接受EGFR抗體±伊立替康治療。

主要研究終點為根據RECIST v1.1標準評估的疾病控制時間（DDC），次要終點包括總生存期（OS）、至治療失敗時間（TFS）、無進展生存期（PFS）、總反應率（ORR）和安全性等。

圖1 研究設計

自2013年10月至2019年5月，研究共納入263例患者（A組n=131，B組n=132），中位隨訪時間51.2個月（95%CI 43.3-57.4），患者基線情況如表1所示。

表1 患者基線情況

如圖2，針對主要終點的分析顯示，A組中位DDC為22.5個月（95%CI 20.1-27.1），B組中位DDC為23.5個月（95%CI 17.9-26.2），兩組表現相似（HR 0.97，95%CI 0.72-1.29；P=0.805）。

圖2 患者DDC分析

兩組的OS分析如圖3所示，A組中位OS超過3年，達到37.8個月（95%CI 32.2-47.7），B組中位OS為34.4個月（95%CI 27.6-42.2），兩組表現未見顯著差異（HR 1.26，95%CI 0.94-1.70；P=0.121）。

圖3 患者OS分析

兩組患者的一線PFS（HR 1.07，95%CI 0.82-1.39；P=0.631）和二線PFS（HR 1.01，95%CI 0.72-1.42；P=0.945）均未見顯著差異。兩組的各線治療ORR情況如表2所示，A組的一線治療緩解率更高，且差異顯著。

表2 患者ORR分析

兩組的不良事件（AE）如表3所示，無論是任意級別AE、3-4級AE還是嚴重AE，兩組均未見顯著差異。

表3 患者AE分析

STRATEGIC-1是首個評估KRAS/NRAS/BRAF野生型mCRC患者多線標準治療策略的隨機III期研究，研究雖未達到DDC的主要終點，但結果提示一線FOLFIRI+西妥昔單抗，二線mFOLFOX6-貝伐單抗的治療策略可實現更高的ORR，并使患者的中位OS突破3年，這可能有助于臨床醫師對mCRC患者治療順序的進一步探索。

FOLFOX或FOLFIRI聯合抗EGFR抗體（西妥昔單抗或帕尼單抗）是RAS/BRAF野生型mCRC患者的首選治療方案。

FOLFOXIRI方案（5-FU+亞葉酸鈣+伊立替康+奧沙利鉑）也是mCRC患者的常用化療方案，既往研究提示對于RAS/BRAF野生型mCRC患者，FOLFOXIRI聯合抗EGFR抗體毒性過高，需進行劑量調整（mFOLFOXIRI方案）。

II期隨機研究VOLFI試驗提示，帕尼單抗聯合mFOLFOXIRI方案可提高既往未經治療RAS野生型mCRC患者的ORR。研究者進行了TRIPLETE試驗，旨在評估mFOLFOX6聯合帕尼單抗對比mFOLFOXI聯合帕尼單抗的療效和安全性。

如圖4所示，TRIPLETE研究是一項前瞻性、開放性、隨機III期試驗，研究納入標準為既往未經治療的RAS/BRAF野生型mCRC患者，患者1:1隨機分配接受mFOLFOX6+帕尼單抗（A組）治療或mFOLFOXIRI（伊立替康150 mg/sqm，奧沙利鉑85 mg/sqm，亞葉酸鈣200 mg/sqm，5-FU 2400 mg/sqm 48 h輸注）+帕尼單抗（B組）治療，治療共12個周期，然后兩組均序貫5FU+亞葉酸鈣+帕尼單抗治療，直至疾病進展。主要研究終點為根據RECIST v1.1評估的ORR，次要研究終點包括安全性、R0切除率、PFS和OS等。

圖4 研究設計

自2017年9月至2021年9月，研究共納入435例患者，其中A組217例，B組218例。患者的基線情況如表3所示。

表3 患者基線情況

A組患者的ORR為76%，B組患者為73%，兩組間未見顯著差異（HR 0.87，95%CI 0.56-1.34；P=0.526）；A組患者的R0手術切除率為29%，B組患者為25%，兩組間同樣未見顯著差異（HR 0.81，95%CI 0.53-1.23；P=0.317）。如圖5所示，A組患者的中位PFS為12.3個月，B組患者為12.7個月，兩組間差異無統計學意義（HR 0.88，95%CI 0.70-1.11；P=0.277）。

圖5 患者PFS分析

研究的安全性分析如表4所示，兩組的3-4級中性粒細胞減少（20% vs. 32%）和3-4級皮疹（29% vs. 19%）發生率比較高，B組的腹瀉發生率較高（7% vs. 23%）。

表4 患者AE分析

研究未達到主要終點，mFOLFOXIRI+帕尼單抗未能改善患者的ORR，兩組間的R0手術切除率和PFS也未見顯著差異，這或許與88%的患者腫瘤位于左側有關。盡管與FOLFOXIRI方案相比，研究者降低了伊立替康和5-FU的劑量，但mFOLFOXIRI+帕尼單抗的3-4級AE發生率依然較高，尤其是腹瀉。因此，研究者不建議RAS/BRAF野生型mCRC患者一線接受mFOLFOXIRI+帕尼單抗的治療。