美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會涵蓋了各瘤種大型臨床研究、開創性研究、創新研究等重磅研究結果。日前，2022 ASCO 年會已圓滿落幕，但仍有多項研究結果值得進一步學習和探討。
EGFR-TKI是EGFR敏感突變晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的一線治療選擇，延遲EGFR-TKI耐藥或EGFR-TKI獲得性耐藥后的治療選擇仍是臨床醫生面臨的挑戰。本文總結了今年ASCO大會上，關于EGFR-TKI耐藥相關的部分研究進展，供讀者參考！
Amivantamab+lazertinib強強聯合：既往EGFR-TKI耐藥和含鉑化療耐藥進展患者的新選擇
Amivantamab是一種靶向c-MET/HGFR、EGFR的雙特異性抗體，lazertinib是一種高選擇性、具有血腦屏障穿透力的第三代EGFR TKI。既往研究顯示，Amivantamab+lazertinib在奧希替尼進展后的45例患者中的總緩解率（ORR）為36%，中位緩解持續時間（DOR）為9.6個月。今年ASCO大會上，研究者公布了該聯合療法在奧希替尼、含鉑化療所有標準治療后進展（隊列A）EGFR突變NSCLC患者中的療效。
隊列A評估了聯合療法在EGFR 19外顯子缺失或L858R突變NSCLC（一線二線奧希替尼序貫含鉑化療，可靶向人群，n=106例）和經多線治療患者（奧希替尼和含鉑化療±其他療法，不論治療線數和順序，經多線治療人群，n=56）的療效。入組患者接受amivantamab（1050mg，IV，體重≥80kg，1400mg）聯合lazertinib（240mg，口服），主要終點為ORR。
截至2022年3月15日，隊列A共納入了162例患者，中位年齡62歲，65%為女性，61%為亞裔，中位既往治療線數為3（2-14）。在可靶向人群和經多線治療人群中，中位最后一次奧希替尼治療與首次聯合治療給藥間隔分別為6.3個月和2.0個月。
在162例患者中， BICR評估的ORR為33%，其中1例完全緩解（CR）和32例部分緩解（PR），臨床獲益率（CBR）為57%。中位隨訪時間為10個月，中位DOR為9.6個月，中位無進展生存期（PFS）為5.1個月，中位總生存期（OS）為14.8個月。
既往治療組中，奧希替尼序貫含鉑化療組、第一代/第二代EGFR TKI序貫奧希替尼序貫含鉑化療、經多線治療（不論治療順序）患者的ORR（由BICR）分別為21%、36%、39%，研究者評估的ORR分別為29%、30%和29%。
數據截止時，在54例緩解者中，30例患者仍接受治療，27例緩解持續時間≥6個月，中位至緩解時間為6.4周。
常見不良事件為1-2級，安全性事件與既往研究結果一直，未發現新的安全性事件。
研究表明，在既往標準治療和含鉑化療進展的未經選擇人群中，amivantamab聯合lazertinib顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性和可控的安全性。
Teliso-V聯合奧希替尼治療奧希替尼治療進展、c-Met過表達NSCLC，ORR可達到58%
奧希替尼作為第三代EGFR-TKI，是晚期/轉移性EGFR突變NSCLC患者的一線標準治療選擇之一。但患者在初始緩解后還是會發生疾病進展，已有研究證明c-Met蛋白過表達可能與獲得性耐藥相關。目前，二線和三線治療選擇局限于化療方案，療效有限且毒性顯著。
Teliso-V（ABBV-399）是一種c-Met抗體藥物偶聯物，可將細胞毒性藥物甲基澳瑞他汀E（MMAE）遞送至c-Met過表達的腫瘤細胞。1/1b期研究顯示，Teliso-V單藥或聯合厄洛替尼具有可接受的安全性和良好的抗腫瘤活性。基于此，研究者進一步分析了Teliso-V聯合奧希替尼的有效性和安全性。
研究納入標準：年齡18及以上；奧希替尼治療進展；經中心免疫組織化學證實的轉移性、EGFR突變、c-MET過表達的NSCLC患者。入組患者接受了Teliso-V（IV Q2W）+奧希替尼（口服 80mg QD）。Teliso-V初步被評估以1.6mg/kg給藥，安全性評估后劑量提升至1.9mg/kg。
研究擴展階段，接受過2線及以下全身治療的患者接受了1.9mg/kg的Teliso-V。整個研究過程評估藥代動力學（PK）特征。患者接受研究藥物治療直至出現疾病進展、不可接受的毒性或至多24個月。
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截至2021年12月20日，25例患者接受了Teliso-V（1.6mg/kg，n=7；1.9mg/kg，n=18）聯合奧希替尼治療，中位年齡60.0歲，14例患者（58%）先前接受奧希替尼的時間超過12個月。
在安全性引入階段和評估階段，包括3級及以上的非血液學和4級血液學治療相關不良事件（TRAE）在內，無劑量限制性毒性事件發生。22/25例患者（88%）出現了可能與Teliso-V治療有關的各級別AE：最常見的包括周圍感覺性神經病變（36%）、惡心（20%）和周圍性水腫（20%），3級及以上AE為貧血（12%）和周圍運動性神經病變（8%）。無5級TRAE出現。
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Teliso-V聯合奧希替尼的藥代動力學與單藥Teliso-V相似。在19例患者中觀察到緩解，總體ORR為58%，1.9mg/kg劑量組ORR為67%。
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研究表明，Teliso-V聯合奧希替尼在奧希替尼治療進展、c-Met過表達NSCLC患者中，顯示出良好的耐受性和較好的療效，總體ORR可達到58%。
雙EGFR抗體治療EGFR突變NSCLC患者療效如何？
奧希替尼是EGFR突變NSCLC患者的一線治療選擇，也是TKI耐藥后T790M陽性NSCLC的治療選擇，但仍會出現獲得性耐藥。而且奧希替尼在T790M陰性、C797X陽性和EGFR 20外顯子插入突變NSCLC患者中的臨床療效并不顯著。基于此，研究者開展了一項研究，旨在探索奧希替尼+EGFR單克隆抗體Necitumumab在特定EGFR-TKI耐藥NSCLC患者中的療效。
研究納入的患者接受了2期臨床研究推薦劑量（RP2D）的聯合方案：奧希替尼（80mg，每日）+Necitumumab（800mg，每個治療周期的第1天和第8天，1周期21天）。
入組患者被納入5個擴展隊列，每個擴展隊列有18例患者，具體為：隊列A，T790M陰性且第一/二代EGFR-TKI作為最后治療且疾病進展（PD)的患者；隊列B，T790M陰性且奧希替尼或其他第三代EGFR-TKI治療進展的患者；隊列C，T790M陽性且奧希替尼或其他第三代EGFR-TKI治療進展的患者；
隊列D，EGFR20外顯子插入突變且含鉑化療后進展，既往未接受過第三代EGFR-TKI或20外顯子插入突變TKI；隊列E，一線奧希替尼治療進展的EGFR突變NSCLC。每隊列18例患者，主要療效終點為每個研究隊列中有3例或以上患者對治療有反應。
研究共納入101例患者，其中100例患者療效可評估，隊列A-E分別有18例患者，劑量遞增隊列10例患者。38%患者發生3級藥物相關不良事件，主要為皮疹(21%)。所有患者的ORR為19%(95%CI 12-28%)，各組之間存在差異，隊列A-E中達到PR的患者，分別為4例、0例、2例、4例、3例，具體療效結果如下表。
在隊列A-C中，69%患者的循環腫瘤DNA(ctDNA)中可檢測到EGFR激活突變，治療后突變等位基因頻率下降80%，ctDNA下降33%。
NGS分析提示，奧希替尼耐藥機制可能包括C797S、BRAF、KRAS突變、KRAS擴增和MET擴增。
雖然在EGFR突變（例如T790M/C797S突變）患者中觀察到治療反應，但是在經奧希替尼治療進展隊列中都未觀察到治療反應。
研究顯示，RP2D劑量的奧希替尼+necitumumab可行且可耐受。大多數患者在基線時可檢測到EGFR ctDNA，治療后等位基因突變頻率降低。奧希替尼+necitumumab在特定EGFR-TKI人群中有活性，A\D\E隊列達到預設的終點，但雙EGFR抗體很難在奧希替尼旁路耐藥機制患者中產生臨床獲益。
中國之聲：pelcitoclax聯合奧希替尼治療EGFR突變NSCLC匯中的最新結果
Pelcitoclax（APG-1252）是一種BCL-2/BCL-xL抑制劑，臨床前研究顯示，pelcitoclax可增強奧希替尼的抗腫瘤活性。2021年WCLC大會上公布的結果顯示，pelcitoclax（2期臨床研究推薦劑量[RP2D]）聯合奧希替尼方案安全可行，而且在既往奧希替尼或其他三代EGFR-TKI治療失敗的NSCLC患者中，觀察到初步療效。今年ASCO大會上，中山大學腫瘤防治中心張力教授團隊公布了隊列2的研究結果。
該研究中RP2D具體給藥方案為：pelcitoclax每周160mg+奧希替尼80mg QD。入組患者在接受RP2D劑量后，被納入3個擴展隊列，每隊列20例患者：隊列1(EC-1)納入對第三代EGFR-TKI耐藥的NSCLC患者，隊列2(EC-2)納入既往未接受過奧希替尼、EGFR敏感突變或T790M突變陽性患者，隊列3(EC-3)納入既往未接受奧希替尼、EGFR 20外顯子插入突變患者。
數據截止于2022年1月6日，研究共納入61例患者，中位年齡56歲，69%為女性。其中，劑量遞增隊列有13例患者，EC-1隊列有20例，EC-2有20例，EC-3有8例。在EC-2隊列中，16例患者先前未接受過EGFR-TKI治療，另外4例為T790M陽性且先前接受過TKI治療。
在EC-2隊列中，所有患者發生了與治療相關的不良事件(TRAE)，≥3級的TRAE有4例患者(20%)。常見的TRAE包括天冬氨酸氨基轉移酶(90%)和丙氨酸氨基轉移酶(85%)水平升高、血小板減少(40%)、腹瀉(40%)和脂肪酶升高(35%)。
表 安全性分析![]()
在20例療效可評估的患者中，17例（85%）達到PR，ORR為85%。
從接受治療起至有反應的中位時間為1.4（1.2-7.0）個月，中位DOR未達到。首次反應后的9個月DOR率為71.4%(95%CI 25.8-92.0)。在EC-2隊列中，7例患者在基線時有腦轉移；其中，2例達到顱內CR和3例達到顱內PR。
研究顯示，pelcitoclax聯合奧希替尼在EGFR突變NSCLC患者中耐受性良好，且在未接受過EGFR-TKI治療的患者中顯示出相當不錯的療效，ORR達到85%。但仍需要進一步的隨機對照臨床試驗以進一步確認pelcitoclax聯合奧希替尼在NSCLC患者中的療效。
NEJ043研究：ABCP在既往經治EGFR敏感突變療效如何？
既往研究顯示，EGFR突變NSCLC患者接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的臨床結局不佳。而IMpower150研究最新亞組分析顯示，ABCP方案（阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇）在EGFR突變NSCLC患者中有效。今年ASCO大會上，研究者公布了NEJ043研究更新結果：ABCP方案在經治EGFR突變NSCLC患者中的療效和安全性。
NEJ043研究為單臂、多中心、2期臨床試驗，納入了既往接受過EGFR-TKI治療、EGFR敏感突變、非鱗狀NSCLC患者。患者每3周接受阿替利珠單抗單抗（1200mg）、貝伐珠單抗（15mg/kg）、卡鉑（曲線下面積6mg/mL/min）和紫杉醇（175mg/m2）治療，至多4個周期，序貫阿替利珠單抗+貝伐珠單抗維持治療，直至無臨床獲益。主要終點是通過外部評審（ER）評估的PFS。關鍵次要終點為OS、ORR、DOR、安全性以及紫杉醇的相對劑量強度。
研究納入60例患者，中位年齡68歲（40-74歲），67%為女性，55%為19外顯子缺失突變，40%為L858R突變（T790M）。
數據截止于2021年11月30日，意向治療人群（ITT）的中位隨訪時間為12.8個月。中位誘導和維持治療周期數分別為4和9。中位PFS為7.4個月（95%CI，5.7-8.2），中位OS為18.9個月（95%CI，13-未達到）。
確認的ORR為56%（95%CI，43-69），DCR為92%，中位DOR為7.1個月（95%CI，4.9-9.8）。
T790M突變患者的PFS和ORR對ABCP聯合方案反應較好（PFS 8.1 vs 6.8個月，ORR 71% vs 50%）。紫杉醇相對劑量強度為84%。92%的患者出現了≥3級不良事件，最常見的≥3級不良事件是中性粒細胞減少癥(63%)。1例患者（2%）出現了間質性肺病。12%患者因不良事件終止治療。
研究表明，ABCP的中位PFS為7.4個月，ORR為56%，耐受性良好，NEJ043研究未能達到PFS主要終點，但觀察到較好的ORR和OS。該研究團隊將繼續研究PFS和OS曲線尾部平臺期現象，以進一步總結臨床療效。
中國之聲：EGFR-TKI聯合放療可延遲EGFR-TKI耐藥
EGFR-TKI在晚期NSCLC患者中有顯著的療效。但是接受EGFR-TKI治療患者的中位PFS為8-18個月。獲得性耐藥極大地限制了患者的生存獲益。因此，研究者們致力于探索低毒性、耐受性良好且有效的藥物和治療方法，希望能夠在患者對EGFR-TKI耐藥之前發揮作用。
今年ASCO大會上，華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院陳元教授、張莉教授團隊公布了一項研究，結果發現靶向療法聯合放療在晚期NSCLC患者中顯示出較好的療效。
該研究（NCT03595644）為前瞻性、多中心、隨機對照、Ⅱ期臨床試驗，研究納入接受過一線EGFR-TKI治療、疾病穩定或部分緩解、EGFR敏感突變（Ex19DEL或L858R突變）的Ⅳ期NSCLC患者。所有患者均來自4家中國醫院，分為兩組：立體定向放射治療（SBRT）聯合EGFR-TKI組為實驗組（SBRT聯合組），單純EGFR-TKI組為對照組（TKI組）。
主要終點為PFS，次要終點為OS和安全性。為了進一步證實觀察到的患者的臨床結果，在裸鼠中進行了異種移植實驗。為明確具體機制，研究者進行了轉錄組測序分析。
2015年3月至2018年3月，研究共納入了61例符合標準的患者，隨機分為TKI組和SBRT聯合組。
T790M突變患者為30例（49.1%），兩組T790M突變率無差異。TKI組和SBRT聯合組的中位PFS分別為9.0和17.6個月（p=0.016）。同時，中位OS分別為23.2個月和33.6個月（P=0.026）。對于不同的放療部位，原發腫瘤、轉移瘤、原發腫瘤+轉移瘤的中位PFS分別為27.3個月、10.6個月和17.6個月，中位OS分別為49.1個月、24.8個月和28.8個月
在異種移植實驗中，早期放療組的腫瘤縮小以及耐藥時間的數據，均明顯優于其他組。轉錄組測序分析發現，c-Fos的表達是導致這一現象的關鍵原因。
研究提示，SBRT聯合EGFR-TKI藥物顯著延緩了EGFR-TKI獲得性耐藥的發生，延長了患者的PFS和OS。僅原發部位進行放療可能優于轉移部位放療。治療相關不良事件大多安全且可控。此外，轉錄組測序分析提示，c-Fos表達可能在吉非替尼耐藥和促進NSCLC細胞增殖過程中發揮關鍵作用。
參考文獻：
1 Abstract 9006. Oral Abstract Session. Amivantamab and lazertinib in patients with EGFR-mutant non–small cell lung (NSCLC) after progression on osimertinib and platinum-based chemotherapy: Updated results from CHRYSALIS-2. 2022 ASCO.
2. Abstract 9014. Poster Discussion Session. Osimertinib plus Necitumumab in EGFR-mutant NSCLC: Final results from an ETCTN California Cancer Consortium phase I study. 2022ASCO.
3. Abstract 9116. poster session. Updated study results of pelcitoclax (APG-1252) in combination with osimertinib in patients (pts) with EGFR-mutant non–small cell lung cancer (NSCLC). 2022ASCO.
4. Abstract 9110. Poster Session. NEJ043: A phase 2 study of atezolizumab (atezo) plus bevacizumab (bev) plus carboplatin (carbo) plus paclitaxel (pac; ABCP) for previously treated patients with NSCLC harboring EGFR mutations (EGFRm).2022 ASCO.
5. Abstract 9114. Poster Session. Improved survival from early combined radiotherapy: A phase II clinical study and underlying mechanisms of delaying EGFR-TKI acquired resistance in patients with advanced lung cancer. 2022 ASCO.
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