癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網一年一度的全球腫瘤界盛會——美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會已結束，但會議中的精彩研究仍值得我們回味。
近年來，結直腸癌（CRC）領域的相關探索性研究亮點頻出，根據既往研究的循證支持，免疫治療目前已經在高度微衛星不穩定（MSI-H）/錯配修復缺陷（dMMR）的轉移性結直腸癌（mCRC）中大放異彩，而在臨床實踐中，微衛星穩定（MSS）或低度微衛星不穩定（MSI-L）/錯配修復正常（pMMR）的mCRC患者更為常見，因此針對此類患者的免疫治療探索不可或缺。
但由于MSS/pMMR患者對免疫治療的應答效果較差，因此應用免疫聯合治療，通過化療或靶向治療誘導腫瘤免疫應答是該領域的重要探索方向之一。本次會議中，三項II期試驗對MSS/pMMR型mCRC患者的免疫聯合治療策略進行了評估，醫脈通將研究結果整理如下，以饗讀者。
數據顯示，MSS患者約占CRC患者總數的95%，RAS突變型MSS mCRC患者通常預后較差，且對免疫治療的反應率較低。既往研究提示，化療和抗血管治療可促進腫瘤免疫應答，基于此理念，研究者設計了本試驗，旨在評估信迪利單抗聯合CapeOx（卡培他濱+奧沙利鉑）和貝伐珠單抗在RAS突變型MSS mCRC患者一線治療中的安全性和療效。
該研究為開放標簽、單臂、II期臨床試驗，研究納入條件為18-75歲且經多學科綜合治療（MDT）組織學確診的不可切除mCRC患者，患者RAS基因為突變型且確認為MSS狀態。
所有患者均接受信迪利單抗聯合CapeOx和貝伐珠單抗的治療，在疾病實現完全緩解（CR）/部分緩解（PR）/疾病穩定（SD）后，再行維持治療，治療方案如圖1所示。研究的主要終點包括根據RECIST v1.1評估的客觀緩解率（ORR）和根據CTCAE v5.0評估的不良事件，次要終點為無進展生存期（PFS）。
圖1 研究設計
研究共納入25例患者，所有患者均至少接受兩個周期的治療。患者中位年齡為60歲（范圍：45-74），72%的患者為男性，60%的患者確診肝轉移，原發腫瘤部位位于左側結腸的患者比例為64.0%。
所有患者的ORR為84.0%，其中2例患者實現CR，19例患者實現PR，4例患者SD，疾病控制率（DCR）為100%。肝轉移患者ORR為93.3%，肺轉移患者ORR為100%。所有25例患者中，6例接受了手術切除，并實現了無疾病狀態（NED），其中5例患者為基線肝轉移，1例為基線淋巴結轉移，目前研究尚未達到中位PFS。
最常見的任意等級治療相關不良事件（TRAEs）包括貧血（76.0%）、中性粒細胞減少（68.0%）和惡心（56.0%）。最常見的3/4級TRAEs包括中性粒細胞減少（12.0%）、天冬氨酸轉氨酶升高（4.0%）、丙氨酸轉氨酶升高（4.0%）、膽紅素升高（4.0%）和皮疹（4.0%），未發生5級不良事件。
對于RAS突變型mCRC患者，信迪利單抗聯合CapeOx和貝伐珠單抗改善了患者的疾病緩解情況，總體ORR高達84.0%，肝轉移和肺轉移的患者ORR分別為93.3%和100%，且方案的毒性可控，安全性表現良好。
MSS型mCRC對帕博利珠單抗單藥治療的反應情況不佳，但既往研究提示卡培他濱和貝伐珠單抗或可誘導免疫應答反應。本研究對帕博利珠單抗聯合卡培他濱和貝伐珠單抗在MSS型mCRC患者后線治療中的安全性、耐受性和初步療效進行了評估。
該研究為單中心II期試驗，研究納入條件為既往使用基于氟嘧啶類藥物治療后出現SD或PD的MSS型mCRC患者。所有患者均接受卡培他濱（1000 mg/m2，bid，第1-14天）聯合帕博利珠單抗（200 mg，第1天）和貝伐珠單抗（7.5 mg/kg，第1天），q3w的治療。主要研究終點為基于RECIST v1.1評估的ORR，關鍵性次要終點包括安全性、反應持續時間（DOR）、PFS和OS。
自2018年4月至2021年10月，共入組患者44例，患者中位年齡為53歲（范圍：28-79），80%的患者入組時確診肝轉移。患者的既往中位治療線數為2（范圍：1-5），86%的患者既往曾接受貝伐珠單抗治療。
對42例患者進行的安全性評估顯示，1-2級TRAEs的發生率為95%，≥3級TRAEs的發生率為31%。19%的患者發生1-2級免疫治療相關不良事件，未發生≥3級免疫治療相關不良事件。57%的患者因1-2級TRAEs導致劑量調整，7%的患者因≥3級TRAEs導致劑量調整，分別為手足綜合征、高血壓和肌肉疼痛。未發生治療相關停藥或治療相關死亡事件。
對于40例疾病可評估的患者，中位隨訪時間為8個月。總體ORR為5%（95%CI：0.6%，16.9%），患者PR率為5%，SD率為65%，2例PR患者的DOR分別為12個月和15個月。
患者的PFS和OS表現如圖2所示，患者中位PFS為4.3個月（95%CI：3.9，6.1），6個月PFS為34.5%（95%CI：22.5%，53.1%），中位OS為9.64個月（95%CI：6.7，11.8）。
圖2 患者PFS表現（左）和OS表現（右）
帕博利珠單抗聯合卡培他濱和貝伐珠單抗在既往接受治療的MSS型mCRC患者中的毒性符合預期，總體安全性可耐受。盡管5%的ORR未達既定目標（ORR≥15%），然而約三分之一的患者其PFS超過6個月。針對腫瘤活檢組織和外周血液的免疫分析正在進行中。
免疫檢查點抑制劑在MSS型mCRC中療效不佳，既往數據顯示西妥昔單抗可誘導免疫原性腫瘤細胞死亡并介導抗腫瘤免疫應答，且這一機制與RAS基因型的突變情況無關。研究者在AVETUXIRI試驗中評估了免疫檢查點抑制劑avelumab聯合西妥昔單抗和伊立替康在經治型MSS型mCRC患者中的臨床療效和安全性，并通過相關的轉化研究闡述了其作用機制。
AVETUXIRI試驗的納入標準為經治型（治療藥物包括氟嘧啶類、奧沙利鉑、伊立替康，RAS野生型患者可接受抗EGFR治療）MSS mCRC患者。按照Simon兩階段試驗設計，在第一階段，共計23例患者被分為兩個隊列，分別為RAS野生型（隊列A，n=10）和RAS突變型（隊列B，n=13）。研究的主要終點為安全性和基于RECIST v1.1評估的腫瘤反應率。次要終點包括DCR、PFS和OS。
針對患者治療前、治療中和治療后的轉移性活檢組織，研究者進行了多重免疫熒光和RNA測序。對CD3+（T細胞）和CD8+（細胞毒性）兩項指標進行了定量分析以評價免疫評分。研究者基于RNA測序數據進行了基因集富集分析（GSEA）等技術性分析研究。研究設計如圖3所示。
圖3 研究設計
研究中未觀察到預期之外的安全性信號。隊列A中共3例患者實現腫瘤緩解，隊列B中未出現腫瘤緩解，隊列A和隊列B的DCR分別為60.0%和61.5%。隊列A的6個月PFS為40.0%，12個月OS為50.0%；隊列B的6個月PFS為38.5%，12個月OS為46.2%。
基線IS評分高的患者，其腫瘤退縮情況更為顯著（OR=18.67，p=0.019），中位PFS表現更佳（6.9個月 vs. 3.4個月；HR=0.16，p=0.002），中位OS也存在顯著獲益（13.7個月 vs. 7.9個月，HR=0.26，p=0.009），且上述獲益情況與RAS基因型的突變情況無關。
此外，腫瘤退縮和患者生存的獲益與適應性免疫應答信號（Th1、趨化因子、粘附分子、免疫檢查點和T細胞激活基因）的上調（p.adj=0.009），以及上皮間充質轉化的GESA標志物相關（p.adj=0.045）。針對患者不同時間段轉移性活檢組織的分析發現，患者的免疫評分和基因表達譜幾乎沒有發生改變。
AVETUXIRI研究達到了RAS野生型mCRC患者的初步主要療效終點，在RAS突變型mCRC患者隊列中，研究者觀察到良好的生存獲益，這為后續研究中新隊列的建立奠定了基礎。另外，轉移活檢評估顯示，免疫評分和適應性免疫應答信號與患者的治療療效及生存獲益相關。
參考文獻：
1. Xuefeng Fang, et al. A phase 2 trial of sintilimab (IBI 308) in combination with CAPEOX and bevacizumab (BBCAPX) as first-line treatment in patients with RAS-mutant, microsatellite stable, unresectable metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 3563).
2. Andrea Grace Bocobo, et al. Phase II study of pembrolizumab plus capecitabine and bevacizumab in microsatellite stable (MSS) metastatic colorectal cancer (mCRC). J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 3565).
3. Nicolas Huyghe, et al. Interim analysis of the phase II AVETUXIRI trial: Avelumab combined with cetuximab and irinotecan for treatment of refractory microsatellite stable (MSS) metastatic colorectal cancer (mCRC). J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 3595).
加硒教授微信：623296388，送食療電子書，任選一本