抗癌療效：PD-1并非萬能，有時竟不如CTLA-4單抗

PD-1抗體免疫治療已經在絕大多數實體瘤中獲得成功，各國批準的各類適應癥也是接踵而至：晚期狀態下的一線、二線治療，早中期狀態下的新輔助治療和輔助治療，局部晚期狀態下的鞏固治療等等。

不過，依然有幾大高發的實體瘤，對PD-1抗體幾乎絕緣。比如：

• 乳腺癌中，只有三陰性乳腺癌中的一部分似乎對免疫治療敏感，而三陰性乳腺癌占所有乳腺癌的比例只有15%；
• 結直腸癌中，只有MSI-H或者dMMR的病人，對免疫治療敏感，而這部分大約只占10%上下；
• 前列腺癌、胰腺癌，至今沒有發現其中真正夠得上比例的亞型，對免疫治療敏感，堪稱免疫治療最難攻克的癌種。不過，前列腺癌本身有較多的內分泌治療，療效也很好，就算免疫治療不起作用，也沒啥太大的遺憾。

最難的還是癌王胰腺癌，本身治療手段就少，好不容易出一個諾貝爾獎級的抗癌新思路，結果免疫治療對它幾乎沒啥作用，實在是令人沮喪。

不過，希望還是要有的，努力奮斗、不屈不撓的精神也是要有的。學術界一直沒有放棄研發胰腺癌的免疫治療新方案，近日一項2期隨機對照臨床試驗，發布了一個有趣的結果：在某些特殊的胰腺癌病人中，CTLA-4抗體伊匹木單抗可能比PD-1抗體更有效。

這個臨床試驗設計的非常巧妙，入組的是那些對鉑類化療相對而言敏感的病人，要求曾經接受過含有鉑類的化療，且療效至少維持了4個月，之后出現了疾病進展（出現疾病進展后更換為其他治療，再一次出現進展的病人也可以），然后入組到該臨床試驗，1:1分組，一組接受的是PARP抑制劑尼拉帕利聯合PD-1抗體O藥治療，一組接受的是PARP抑制劑尼拉帕利聯合CTLA-4抗體Y藥治療。

一共91位病人參與分組，46個人接受了O藥聯合尼拉帕利治療，45人接受了Y藥聯合尼拉帕利，一共有84人療效可評價：

O藥聯合尼拉帕利組，6個月無疾病進展生成率是20.6%；而Y藥聯合尼拉帕利組，6個月無疾病進展生成率是59.6%，兩者相差近乎3倍；而兩組的中位總生存時間也是Y藥組更長，分別是13.2個月和17.3個月。

既往歷史數據顯示這類一線化療失敗的晚期胰腺癌患者，二線治療的6個月無疾病進展生存率大約在40%上下。尼拉帕利聯合Y藥組達到了60%，超過了歷史數據；而O藥聯合尼拉帕利只有20%，甚至還不如常規治療。

因此，未來在一線含鉑化療敏感的人群中，嘗試進行CTLA-4抗體聯合PARP抑制劑，是值得進一步探索的方向。

當然，胰腺癌的免疫治療，除了PD-1和CTLA-4兩個比較老的作用靶點之外，近年來在CXCR4抑制劑、OX40激動劑方面也有不俗的進步。

比如CXCR4抑制劑motixafortide聯合PD-1抗體K藥及后線化療，用于一線化療抵抗和耐藥的晚期胰腺癌病人，可以實現34.5%的控制率；而在一線治療的人群中，該組合方案可以取得高達63.2%的有效率。以下是一個治療相對比較成功的案例：

胰腺癌的確是難治的，但是希望還是要有的。我們堅信隨著生物醫藥技術的不斷進步，在不遠的將來，一定會誕生可以降伏胰腺癌的新藥新方案。

參考文獻：

[1]. Niraparib plus nivolumab or niraparib plus ipilimumab in patients with platinum-sensitive advanced pancreatic cancer: a randomised, phase 1b/2 trial. Lancet Oncol. 2022 Aug;23(8):1009-1020

[2]. https://www.onclive.com/view/maintenance-with-niraparib-and-ipilimumab-demonstrates-pfs-benefit-in-pancreatic-cancer

[3]. BL-8040, a CXCR4 antagonist, in combination with pembrolizumab and chemotherapy for pancreatic cancer: the COMBAT trial. Nat Med. 2020 Jun;26(6):878-885.

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