肺癌手術前后，如何使用免疫治療？

免疫檢查點抑制劑，特別是針對程序性死亡受體及其配體（PD-1/PD-L1）通路的藥物，已經在非小細胞肺癌（NSCLC）領域實現了很大突破。這些藥物一路披荊斬棘，從后線用到前線，再從前線到圍術期，幾乎覆蓋了非小細胞肺癌治療的全線。

圍術期治療包括新輔助治療和輔助治療，這些策略的主要目的都在于“輔佐”根治切除術，最大限度地清除可能存在的微小轉移灶，延長術后復發時間和總生存期。免疫檢查點抑制劑的研究當仁不讓地進入了非小細胞肺癌圍術期領域，近期兩項重大新聞刷新了我們對免疫治療的新認識。

FDA批準歐狄沃聯合含鉑化療策略，用于可切除非小細胞肺癌的新輔助治療[1]

這是首款獲批用于非小細胞肺癌新輔助階段的免疫療法組合，也就是說，根治術前應用PD-1抑制劑的時代到來了。無論PD-L1表達狀況，歐狄沃（Opdivo，Nivolumab，O藥）聯合含鉑雙藥化療，可用于可切除非小細胞肺癌的術前新輔助。

這項適應癥的獲批是基于III期療效確證性臨床試驗CheckMate-816。CheckMate-816是一項在多中心開展的隨機、開放標簽III期臨床研究，旨在評估與單純化療相比，O藥聯合化療用于可切除非小細胞肺癌新輔助階段的療效，不論腫瘤PD-L1表達水平如何。

這項研究結果表明，與單純化療（化療組）相比，O藥聯合化療（免疫聯合治療組）將患者疾病進展、復發或死亡風險降低了37%（HR=0.63）。此外，免疫聯合化療組的中位無事件生存期（EFS）為31.6個月，而化療組僅為20.8個月。病理學緩解指標中，聯合治療組獲得完全病理學緩解（pCR）為24%，而化療組僅為2.2%（圖1）。

安全性方面，O藥聯合化療組的安全性與非小細胞肺癌既往研究報道一致。CheckMate-816作為首個肺癌免疫新輔助III期臨床試驗，證實了新輔助免疫聯合化療能為可切除非小細胞肺癌患者帶來臨床獲益。

圖1. O藥聯合化療對比單純化療用于可切除NSCLC的pCR

可瑞達用于術后輔助治療的最新研究結果公布，降低術后復發風險24%[2]

可瑞達（Keytruda，Pembrolizumab，K藥）是針對PD-1/PD-L1通路的明星產品，與諸多免疫治療不同的是，K藥單藥可用于驅動基因突變陰性、存在PD-L1高表達非小細胞肺癌患者的一線治療。

近日，評估K藥作為IB~IIIA期非小細胞肺癌輔助治療療效的III期臨床研究KEYNOTE-091數據發布。這是一項隨機對照III期臨床試驗，旨在評估K藥比對安慰劑聯合或不聯合輔助化療作為手術切除（肺葉切除術或全肺切除術）后IB-IIIA期非小細胞肺癌患者輔助治療的有效性和安全性。

K藥達到了該項臨床試驗的兩項主要終點之一。結果顯示，與安慰劑對照相比，K藥能有效降低非小細胞肺癌切除手術后的疾病復發或死亡風險，達到24%（HR=0.76），且不論患者PD-L1表達水平如何（圖2）。此外，K藥組的中位無病生存期（DFS）為53.6個月，較安慰劑組延長近1年（安慰劑組為42.0個月）。安全性方面，研究者尚未發現新的不良事件表型。

圖2. K藥比對安慰劑用于術后輔助化療的DFS曲線及比較

小結與展望

肺癌是全球范圍內腫瘤死亡的主要原因。作為其主要病理亞型，非小細胞肺癌的治療受到社會各界的廣泛關注。非小細胞肺癌的治療策略很大一部分取決于其臨床分期。目前，篩檢手段的精細化和多樣化，使得我們距離癌癥的早發現、早診斷、早治療目標的實現越來越近。

早期患者雖有根治性手術機會，但仍有部分病例會在手術切除后出現復發。新輔助治療和輔助治療作為圍術期兩種重要的策略，對清除潛在微小轉移灶、延長患者總生存具有重要的意義。很高興看到O藥和K藥在圍術期免疫治療領域取得的重大研究進展。相信免疫治療持久的作用效果，能在更早的疾病階段得到發揮。

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