癌癥也有疫苗嗎？

提起疫苗，大家首先想到的大概是針對各種病毒和細菌的疫苗，比如新冠疫苗、流感疫苗、乙肝疫苗、狂犬病疫苗等。至于癌癥疫苗，大家可能很少聽說：癌癥也有疫苗嗎？打幾針就能防癌嗎？今年小編就給大家介紹一款肝癌疫苗的研發進展。

肝癌免疫治療挑戰重重

作為重要的防御和代謝器官，肝臟內存在很強的免疫抑制性微環境，并且肝細胞癌的腫瘤抗原表達低，不利于殺手T細胞的激活和腫瘤浸潤。這些都讓肝細胞癌的免疫治療面臨著重重挑戰。

肝癌常用的治療藥物是索拉非尼(Sorafenib)，這是一種口服多激酶抑制劑，能抑制腫瘤血管生成和促進腫瘤細胞凋亡。比起索拉非尼，免疫檢查點抑制劑單藥治療晚期肝癌并未能顯示出更高的總生存率。

直到最近，PD-L1抑制劑阿替利珠單抗（Atezolizumab，又名Tecentriq、泰圣奇)和VEGF抗體貝伐珠單抗（Bevacizumab，又名Avastin、安維汀）的聯合治療才在IMbrave 150臨床試驗中得到評估，并被FDA批準作為不可切除的肝癌的一線治療。

然而，這種療法對生存期的改善有限，這可能是因為肝癌細胞的PD-L1表達很低。另外，FDA還批準了PD-1抑制劑納武單抗（Nivolumab，俗稱O藥）和CTLA-4抑制劑伊匹木單抗（Ipilimumab）的聯合治療用于經過索拉非尼治療的晚期肝癌的二線療法。

如果能打破肝臟內的免疫抑制性微環境，應用免疫治療還是很有前景的。除了免疫檢查點抑制劑，還有另一種療法也作用于免疫系統：癌癥疫苗。

癌癥疫苗是什么？

癌癥疫苗分為兩類，一類是預防性疫苗，具有預防癌癥的作用。比如預防宮頸癌的HPV疫苗，打了疫苗能預防宮頸癌的發生。另一類是治療性疫苗，這一類疫苗不是給健康人用的，而是給已經得了癌癥的病人用的，目的在于遏制癌細胞的生長和轉移，阻止病情的進展。癌癥疫苗有點像狂犬病疫苗，健康人不需要，而如果不幸被狗咬了，得趕緊去打疫苗，阻止病情惡化。

然而癌癥疫苗的開發并不順利，有不少癌癥的疫苗試驗的結果都不太好，少數已完成的肝癌疫苗臨床試驗只顯示了有限的療效跡象。迄今為止，唯一被FDA批準的治療性癌癥疫苗是Provenge，適用于轉移性耐閹割前列腺癌患者。然而，與對照組相比，它對生存期只有微小改善，同時在歐盟的批準也被撤銷了。

肝癌疫苗

研究者們并未放棄。歐盟資助了一項開發肝癌疫苗的項目，名為HepaVac-1011. 研究者們設計了一種疫苗，其中包括在肝癌細胞上表達的多肽抗原，這些抗原在癌細胞上高表達，而在正常細胞里表達很低。

如果能讓免疫系統提前接觸到這些癌細胞抗原做好準備，那么等真正的早期癌細胞顯露出一絲要繼續擴張的跡象，那么免疫系統沒準可以及時反應，抑制癌癥進展。

該研究的代號是NCT03203005，于2017年到2019年之間在五個歐洲國家的六個腫瘤中心進行。研究者們招募了82名早期至中期的肝癌患者, 這些患者已經接受了手術或者局部治療。

首先根據人類白細胞抗原(HLA)基因型進行篩選，這是因為識別這些腫瘤多肽抗原的HLA系統在不同人體內不太一樣，這個試驗里包括的腫瘤多肽抗原并非所有人的HLA系統都能識別。這就像器官移植，得選擇合適的配型才行。最終22人被納入研究治療。

圖1. HepaVac-101肝癌疫苗制作過程

在接種疫苗之前，患者們先進行了一次低劑量的環磷酰胺注射，旨在減少調節性T細胞(Tregs)和相關的免疫抑制作用。疫苗是皮下注射的，共九次，每次都在同一注射部位進行接種，這樣可以刺激到同一個淋巴結，使之產生免疫反應。包括腫瘤多肽抗原的疫苗被命名為IMA970A。在注射疫苗后，患者還會接受CV8102疫苗佐劑的注射，旨在提高疫苗的效果。

研究者們評估了該疫苗對這些患者的安全性和免疫原性。

安全性

該疫苗的安全性良好，最常見的副作用是一過性的輕度至中度注射部位反應，包括紅斑（n = 16，72.2%）、水腫（n = 10，45.5%）、瘙癢（n = 6，27.3%）、疼痛（n = 4，18.2%）、發熱（n = 3，13.6%）和壓痕（n = 2，9.1%）。疫苗接種的常見全身反應包括疲勞（n = 9，40.9%）、熱射病（n = 5，22.7%）和流感樣疾病（n = 4，18.2%）。

免疫原性

在37%和53%的受試者中，分別誘發了對一針及以上疫苗的HLA I類和II類腫瘤多肽的免疫反應。

臨床結果

研究者評估了19位患者的疾病進展和復發情況。在對HLA I類腫瘤多肽有反應的七位患者中，有五位患者(71.4%)在整個研究期間沒有出現疾病進展或復發；而在沒有反應的12名患者里，7位（58.3%）出現了疾病進展或復發。

小結

HepaVac-101臨床試驗的結果顯示，IMA970A疫苗與CV8102佐劑相結合，對肝癌患者具有良好的安全性和適度的免疫原性。臨床結果顯示了一定的獲益趨勢，不過還需要進一步評估。這些初步證據為進一步評估IMA970A疫苗提供了基礎。

我們期待這一類癌癥疫苗能被成功開發，為肝癌治療帶來新的武器。

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