2021年，全球肺癌藥物開發現狀如何？

肺癌大致分為兩個組織學亞型：非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC）。這兩個主要亞型根據其不同的特征可以被進一步劃分為不同的亞型。現在我們知道，不少非小細胞肺癌是驅動基因突變導致的，這一類肺癌適用靶向治療。此外，免疫療法在肺癌的治療中應用也越來越廣泛。

肺癌的篩查、早期檢測、診斷和治療方面有很多進展，特別是根據生物標志物（驅動基因突變、PD-L1表達、腫瘤突變負荷等）來針對性地選擇個體化治療。肺癌是目前臨床試驗最多的的實體腫瘤。下面讓我們一起來看看2021年的全球肺癌臨床藥物開發情況如何1。

哪種肺癌新藥研發最多？

在707個正在開發的新藥中，

1

針對非小細胞肺癌(NSCLC)的有590種：

• 214種免疫腫瘤學(immuno-oncology)新藥，其中57%的新藥處于II期或III期臨床試驗階段；
• 376種非免疫腫瘤學(non-immuno-oncology)新藥，其中55%的新藥處于II期或III期臨床試驗階段。這一類藥物里，絕大多數都是靶向治療藥物(targeted therapy)，有309個，其中細胞增殖信號抑制劑(proliferative signaling inhibitors)占多數，有166個化合物，其中87個處于II期和III期臨床試驗階段。

2

針對小細胞肺癌(SCLC)的有117種：

• 36種免疫腫瘤學新藥，其中包括15個免疫檢查點抑制劑療法。有50%的新藥處于II期和III期臨床試驗階段；
• 81種非免疫腫瘤學新藥。靶向治療仍然是占比最大的種類，有54種，其中43個處于II期和III期臨床試驗階段。

圖1. 肺癌新藥研發分類

哪些國家/地區的新藥研發最多？

在肺癌治療新藥研發的數量上，美國在全球范圍內占主導地位。590個治療非小細胞肺癌的新藥中，美國研發了其中的246個。117個針對小細胞肺癌的新藥中，美國研發了55個。

位列第二的研發國是中國，研發了123個新藥，包括107個非小細胞肺癌新藥和16個小細胞肺癌新藥。

小細胞肺癌的免疫腫瘤學新藥僅在六個國家和地區有開發，包括美國、中國、瑞士、澳大利亞、英國和中國香港。

非小細胞肺癌的非免疫腫瘤學新藥的研發范圍就大多了，376個新藥開發覆蓋了全球26個國家和地區。

圖2. 不同國家和地區的新藥研發數量

靶向治療新藥研發占主導

非小細胞肺癌非免疫腫瘤學的新藥里，靶向治療仍占主導地位，376個新藥里有309個，其中大部分都是靶向細胞增殖信號通路基因的酪氨酸激酶抑制劑（TKIs），比如ALK、BRAF、EGFR/HER2/ERBB2家族、KRAS、MET、NTRK、RET和ROS1。

對于經歷多線治療的有EGFR和ALK突變的腫瘤，開發這些新藥，有望解決現有靶向藥的獲得性耐藥問題。另外，對于不太常見的驅動基因，比如RET、ROS1和NTRK，攜帶這些突變的病人治療選擇較少，這些新藥里有望出現新的治療選擇。

除了酪氨酸激酶抑制劑，不少針對基因組不穩定和腫瘤代謝的小分子抑制劑也在研究之中，靶點包括組蛋白去乙酰化酶（HDAC1和HDAC6）、HSP90、MDM2/4、PARP/tankyrase、pegargiminase、谷氨酸酶和脂肪酸合成酶等。對于那些使用多線TKIs后病情進展、正在尋找其他選擇的患者，這些新藥研發帶來了新的希望。

和非小細胞肺癌類似，小細胞肺癌的新藥研發里，靶向療法占絕大多數。小細胞肺癌的治療選擇有限，以傳統的化療為主，這是因為小細胞肺癌里驅動基因突變的頻率很低。針對小細胞肺癌的靶向藥開發集中在針對組蛋白去甲基化酶和去乙酰化酶、BRD4、EZH1/2和MDM2/4的藥物。

免疫療法研發繼續如火如荼

新的免疫療法的開發或者免疫療法和其他療法的組合，在肺癌領域有很多試驗。

在214種非小細胞肺癌的免疫新藥里：

• 70種是我們常聽說的免疫檢查點抑制劑 （靶向PD-1，PD-L1，CTLA-4），以及它們和其他藥物組合成的雙特異性藥物（例如PD-L1/TBFβ1）；

• 72種是先天和適應性免疫反應的免疫刺激劑，主要針對關鍵細胞信號通路，比如血管生成、癌癥相關的微生物群、抑制免疫的巨噬細胞等。溶瘤病毒和癌癥疫苗也屬于這一類。此外，還有不少基于免疫細胞等療法，比如CAR T-細胞療法。

小細胞肺癌領域的免疫療法開發也有不少，在36個新藥中，15個是免疫檢查點抑制劑，12個是免疫刺激劑。同樣，PD1、PD-L1和CTLA4是免疫檢查點抑制劑的主要目標。不過，LXR、CD47、TIGIT和LAG3抑制劑也受到不少關注。小細胞肺癌免疫療法的一些新靶點包括CSF2、ANTXR、Cadherin和巨噬細胞。

小結

相信肺癌領域的這些新藥研發能給患者帶來更多更好的治療選擇和長久的臨床獲益。研究者們在不斷努力，我們要保持樂觀，期待醫學的進步給患者們帶來更多希望！

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