史美祺教授：統計方法暗藏玄機

腫瘤治療領域的發展日新月異，新的臨床研究結果層出不窮。在我們專注于最新臨床研究結果時，是否想到這些結果中可能暗藏玄機？對研究結果的解讀是否正確？很多時候，奧妙就在于研究設計，今天江蘇省腫瘤醫院史美琪教授就帶我們探索統計策略是如何影響研究結論可靠性的。

本期要點

1. 序貫檢驗策略與常見的多個指標分別進行獨立檢驗不同，減少了「假陽性」發生的可能性。

2. 案例解析：FLAURA 研究和 Checkmate 025 研究采用序貫多重檢驗，保證多個研究終點統計學效能一致性，療效獲益切實可信。

專家簡介

史美祺教授

主任醫師，教授，碩士生導師
江蘇省腫瘤醫院/江蘇省腫瘤防治研究所腫瘤內科肺癌亞專業
專業特長：晚期腫瘤治療，擅長肺癌的內科治療，參與過80余項國際國內多中心臨床新藥研究試驗，發表論文100余篇，以第一作者發表的SCI論文影響因子最高分32.976分。獲省衛生廳新技術引進二等獎二項。
中國醫療保健國際交流促進會腫瘤內科分會常務委員
中國臨床腫瘤學會（CSCO)非小細胞肺癌和小細胞肺癌專家委員會委員
中國抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專業委員會委員
中國抗癌協會肺癌專業委員會內科學組成員
中國醫療保健國際交流促進會胸部腫瘤分會委員
泛長三角胸部腫瘤聯盟專業委員會副主席
中國抗癌協會腫瘤標志物專業委員會肺小結節分子標志物協作組常務委員
江蘇省研究型醫院學會肺結節與肺癌MDT委員會副主任委員
江蘇省抗癌協會肺癌專業委員會常務委員
江蘇省康復醫學會呼吸康復專業委員會常務委員
江蘇省醫學會腫瘤學分會肺癌學組副組長
江蘇省醫學會腫瘤化療與生物治療分會肺癌學組成員
江蘇省醫學會呼吸病學分會肺癌學組成員
江蘇省抗癌協會鼻咽癌專業委員會委員
南京醫學會結核與呼吸系疾病專科分會委員
東西部肺癌協作組織（E-WESTLC）科學委員
國際肺癌協會會員，ASCO會員

臨床試驗中多個終點可能導致「假陽性」結果的概率增加，序貫檢驗能夠降低「假陽性」可能性

臨床試驗的主要目的是針對藥物研發提出相關的臨床問題，通過恰當的試驗設計和統計分析科學地回答這些問題^[1]。臨床試驗中普遍存在多重性問題^[2]，例如多個終點（如主要終點和關鍵次要終點）、多組間比較、縱向數據的多個時間點分析、亞組分析等（表 1）。

上述多重性問題可能導致 I 類錯誤率（FWER）膨脹，即獲得「假陽性」結果的概率增加，需要采用恰當的策略與方法將 FWER 控制在合理水平，需要經過不止一次統計推斷（多重檢驗）對研究結論做出決策^[2]。

表 1. 臨床試驗多重性問題概述^[2]

抗腫瘤藥物臨床試驗往往包括多個研究終點，最常用的療效終點有總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）、無進展生存期（PFS）等，通常按照其重要性分為主要終點和次要終點^[1]。

臨床研究中會遇到主要終點未達到統計學顯著時考察次要終點的情況，這時對次要終點指標進行統計時會增加「假陽性」概率升高的風險^[3]。

除此之外，研究中各終點的統計時間往往不同，例如 PFS 數據與 OS 數據在同一節點的數據成熟度不一樣，這在中期數據統計時尤為明顯，可能會存在 PFS 到達中期統計節點之后較長時間 OS 才能到達中期統計節點，可能出現「假陽性」結果概率升高的情況^[3]。

解決這個問題需要在制訂臨床試驗方案和統計分析計劃時，就采用恰當的策略與方法控制 FWER。序貫檢驗（Hierarchical Test）是將一項研究的多個終點按照時間、重要性等方面進行分層，當高等級的研究結果獲得統計學顯著后，才會進行下一步的統計（圖 1）^[3，4]。

圖 1 序貫多重檢驗舉例及檢驗過程^[4]：（a）分層檢驗；（b）分層序貫檢驗（回退檢驗）；（c）Holm 檢驗；（d）串行把關檢驗；（e）并行把關檢驗

例如序貫檢驗先統計 PFS，后統計 OS，當 PFS 未達到統計學顯著時，即宣布研究失敗，只有 PFS 達到統計學顯著后，再進行 OS 數據統計。

這種統計方法能夠確保研究中各指標的檢驗效能一致，降低「假陽性」出現的可能性，并且可以節約研究時間，同時避免患者在無獲益的情況下繼續用藥，因此越來越多的臨床研究采用序貫檢驗的策略^[3]。下面我們從兩個抗腫瘤藥物臨床試驗的案例為大家解讀序貫檢驗是如何影響研究結果可靠性的。

案例1：

FLAURA 研究采用序貫檢驗，保證主要終點（OS）、次要終點（PFS）、關鍵次要終點（CNS PFS）統計學效能一致性，關鍵次要終點獲益仍然切實可信。

FLAURA 研究^[5]是一項隨機、雙盲、國際多中心的 III 期臨床研究，共納入 556 名既往未接受任何治療的局部晚期或轉移性 EGFRm NSCLC 患者，旨在評價奧希替尼與一代/二代 EGFR-TKI 方案的有效性與安全性。主要研究終點為 PFS，次要研究終點為 OS ，關鍵次要終點為中樞神經系統 PFS（CNS PFS）。

不同于常見的多個終點指標單獨進行統計分析的研究，FLAURA 研究采用序貫多重檢驗策略，首先考察 PFS 獲益，然后是 OS 獲益，最后再考察 CNS PFS 獲益（圖 2）。

因此，FLAURA 研究首先明確在患者整體 PFS 和 OS 方面優于對照組（一代/二代 EGFR-TKIs），在此基礎上，CNS PFS 方面優于對照組。換句話說，奧希替尼的 CNS PFS 療效是在實現了患者 PFS、OS 均獲益的情況下獲得，從而 CNS 獲益更加切實可信。

圖2 FLAURA 研究的統計計劃分析方法^[5]

下面我們來一步步看 FLAURA 研究如何實現 PFS、OS、CNS PFS 三重獲益：

● PFS 方面^[5]，奧希替尼組中位 PFS 顯著優于對照組（一/二代 EGFR-TKIs）：18.9 個月 vs. 10.2 個月（HR = 0.46，95% CI 0.37～0.57；P < 0.0001），即將患者無進展或死亡風險降低 54%（圖 3）。

圖3 中位 PFS：奧希替尼組 vs. 對照組^[5]

● OS 方面^[6]，奧希替尼組中位 OS 顯著優于對照組：38.6 個月 vs. 31.8 個月（HR = 0.80，95.05% CI 0.64～1.00；P = 0.046），即將患者死亡風險降低 20%（圖 4）。

圖4 中位 OS：奧希替尼組 vs. 對照組^[6]

● CNS PFS 方面^[7]，在 cFAS（基線有可測量/不可測量的 CNS 病灶）患者中，奧希替尼組 CNS PFS 為 NR vs.對照組 13.9 m（HR = 0.48，95% CI 0.26～0.86；P = 0.014）（圖 5）。奧希替尼組出現新發 CNS 病灶的比例低于對照組（12% vs. 30%）。cFAS 患者中 CNS ORR 達到 66%，CR 達到 41%。在 cEFR（基線有至少一個可測量 CNS 病灶）患者中，CNS ORR 高達 91%，CR 達到 23%。

圖5 CNS PFS：奧希替尼 vs. 對照組^[7]

由此我們可以看到，FLAURA 研究在序貫檢驗的前提下，使奧希替尼對比一代 EGFR-TKI 在三個關鍵研究終點 PFS、OS、CNS PFS 均通過統計學檢驗，有顯著的統計學及臨床意義（圖 6）。保證了 PFS 和 OS 的獲益，同時仍得出 CNS 獲益的結果，奧希替尼也是目前唯一*具有 PFS、OS、CNS PFS 同時顯著獲益的 EGFR-TKI，其延緩基線伴 CNS 轉移患者的 CNS 進展、預防新發 CNS 轉移的療效切實可信。

圖6 研究關鍵研究終點結果^[5-7]

案例 2：

Checkmate 025 研究采用序貫檢驗，保證主要終點（OS）、次要終點（PFS、ORR）統計學效能一致性，療效獲益切實可信。

Checkmate 025 研究[8]是一項針對晚期腎癌患者開展的 III 期臨床研究，納入了 821 例既往接受過一線或二線抗血管生成治療的晚期腎透明細胞癌患者，比較納武利尤單抗和依維莫司 ≥ 二線治療腎細胞癌的療效和安全性。

主要終點是 OS，次要終點包括 PFS 和 ORR。研究采用了分層序貫檢驗模式，即 OS 達到終點后，分別對 PFS 和 ORR 進行序貫檢驗，保證了 PFS 和 ORR 與 OS 具有統計學效能的一致性（圖 7）。

圖7 Checkmate 025 研究的統計計劃分析方法^[8]

接下來我們看一下 Checkmate 025 研究的結果，中位隨訪 72 個月的結果顯示^[9]：

OS 方面：納武利尤單抗組中位 OS 顯著優于依維莫司組：25.8 個月 vs. 19.7 個月（HR = 0.73，95% CI 0.62～0.85；P < 0.001）（圖 8）。

圖 8 中位 OS：納武利尤單抗組 vs 依維莫司組^[9]

PFS 與 ORR 方面：雖然 6 個月時兩組中位 PFS 相似，但 PFS 長期隨訪結果有利于納武利尤單抗（HR = 0.84，95% CI，0.72～0.99；P = 0.0331）（圖 9）。納武利尤單抗組 ORR 顯著優于依維莫司組：23% vs. 4%，P < 0.001。

圖 9 中位 PFS：納武利尤單抗組 vs 依維莫司組^[9]

由此我們可以看到，Checkmate 025 研究在序貫檢驗的前提下，使三個關鍵研究終點 OS、PFS 和 ORR 均通過統計學檢驗，有顯著的統計學及臨床意義（圖 10）。保證了 OS 的獲益，同時仍得出 PFS 和 ORR 獲益的結果，使納武利尤單抗治療晚期腎細胞癌的獲益切實可信。

圖 10 研究關鍵研究終點結果^[9]

總結

越來越多的臨床研究采用不同于傳統方式的統計策略，序貫檢驗是具有更低產生 Ⅰ 類錯誤可能性的統計策略，越來越被研究人員所接受。抗腫瘤藥物臨床試驗常包括多個研究終點，序貫檢驗能夠降低「假陽性」可能性，保證包括主要終點、次要終點在內的多個研究終點統計學效能一致性，進而保證研究結果的切實可信。

參考文獻：

[1]. 《抗腫瘤藥物臨床試驗統計學設計指導原則（試行）》.

[2]. 《藥物臨床試驗多重性問題指導原則（試行）》.

[3]. Gou J, Xi D. Hierarchical testing of a primary and a secondary endpoint in a group sequential design with different information times[J]. Statistics in Biopharmaceutical Research. 2019;11(4):398-406.

[4]. Wang DL, Li YH, Wang X, et al. Overview of multiple testing methodology and recent development in clinical trials. Contemporary Clinical Trials, 2015; 45: 13-20.

[5]. Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018. 378(2): 113-125.

[6]. Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, et al. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2020. 382(1): 41-50.

[7]. Reungwetwattana T, Nakagawa K, Cho BC, et al. CNS Response to Osimertinib Versus Standard Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients With Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2018 : JCO2018783118.

[8]. Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF, et al. Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2015 Nov 5;373(19):1803-13.

[9]. Motzer RJ, Escudier B, George S, et al. Nivolumab versus everolimus in patients with advanced renal cell carcinoma: Updated results with long-term follow-up of the randomized, open-label, phase 3 CheckMate 025 trial. Cancer. 2020 Sep 15;126(18):4156-4167.

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