癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網2022年9月17日，“靶握獻索–肺癌前沿探索圓桌會”。眾多肺癌領域知名專家學者匯聚一堂，分享非小細胞肺癌（NSCLC）的季月重磅研究及KRAS靶點研究新進展，暢談NSCLC靶向治療的臨床實踐與未來期待。
季月重磅大事件，肺癌領域研究解讀
福建省腫瘤醫院的林根教授梳理了近三個月內NSCLC領域的重磅進展，包括檢測方面研究的新探索和NSCLC治療研究新進展。
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縱向未檢測到的分子殘留病灶（MRD）重新定義肺癌潛在治愈，MRD陰性患者無需輔助治療。一項探討MRD檢測在手術后NSCLC患者中預后作用的研究結果顯示縱向未檢測到MRD的患者可以定義為潛在的治愈人群；18個月內檢測不到MRD的患者可以定義為潛在治愈的人群；MRD陰性人群接受輔助治療的患者與未經輔助治療的患者相比無病生存期（DFS）沒有改善。林根教授認為該研究是一項大樣本觀察性研究，MRD動態連續檢測提出了MRD陰性的時間節點，再次展示了MRD陰性對輔助治療的療效預測效能。
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循環腫瘤DNA（ctDNA）檢測可以為病理診斷未知的患者進行基因分型。Challenge研究結果顯示埃克替尼在ctDNA評估的EGFR敏感突變的晚期肺癌患者中的療效顯著，該研究為無法獲取病理標本的人群提供了新的治療手段，有切合臨床的實際意義。林根教授認為，該研究為無法獲取病理標本的人群提供了新的治療手段，有切合臨床的實際意義。
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高腫瘤突變負荷（TMB）與免疫浸潤的增加、不同PD-L1表達水平下 PD-L1 抑制的臨床結果改善有關。臨床研究通過評估NSCLC患者中TMB水平與客觀緩解率(ORR)、無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)之間的關聯，發現高水平的TMB與增加的免疫細胞浸潤相關，可增強對ICI的敏感性，改善免疫治療臨床結果。
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林根教授指出免疫聯合療法或可提高驅動基因陰性人群免疫反應的有效性和持久性。CITYSCAPE研究結果顯示，阿替利珠單抗聯合替瑞利尤單抗可顯著改善患者的ORR（38.8% vs 20.6%）和PFS（5.4個月vs 3.6個月）。LUMG-MAP研究顯示帕博利珠單抗聯合雷莫蘆單抗在免疫治療后進展的NSCLC患者中的OS獲益顯著，且安全性可控。
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伏美替尼療效優于吉非替尼，有望成為一線優選方案。FURLONG研究結果顯示伏美替尼組和吉非替尼組的中位PFS分別是20.8個月vs 11.1個月。ORIENT-31研究結果顯示信迪利單抗聯合貝伐珠單抗及化療可顯著延長PFS，疾病進展風險下降54%，ORR顯著提高至44%，林根教授表示對于EGFR敏感突變人群伏美替尼是一種新的治療選擇，ORIENT-31研究展示了TKI耐藥后免疫療法聯合抗血管生成治療及化療可為患者帶來新的希望。
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舒沃替尼可用于既往治療的EGFR 20號外顯子插入突變的非小細胞肺癌。舒沃替尼的Ⅰ期WU KONG1 和 WU KONG2臨床研究數據匯總分析顯示，舒沃替尼用于既往治療的EGFR外顯子20插入患者的ORR達到 48.4%，疾病控制率（DCR）達90.3%。
肺凡洞見，共話ctDNA檢測和EGFR外顯子20插入患者的治療前景
王慧娟教授和廣州醫科大學附屬第一醫院梁文華教授圍繞“ctDNA在NSCLC臨床檢測”和“針對EGFR外顯子20插入的患者的治療前景”話題進行了深入探討。
梁文華教授認為，在臨床中有許多患者無法獲取病理標本，Challenge研究首次為無病理診斷，基于血液ctDNA檢測的EGFR突變的晚期肺癌患者提供精準治療選擇。針對EGFR外顯子20插入患者的治療，無論是化療還是免疫治療效果均不佳。隨著腫瘤分子生物學研究的不斷深入，臨床研究者對EGFR亞型進行細分，更加精準靶向治療，期待更多藥物的上市，惠及患者。
王慧娟教授講到，部分老年患者在無法取得病理標本，通過ctDNA檢測確定為EGFR敏感突變人群，在后續使用靶向治療取得了良好的療效。Challenge研究為我們在臨床工作中提供了依據，未來ctDNA在臨床運用過程中應該有更加確切的定義，比如，ctDNA檢測的評估標準、影像學評估的標準。希望在以后的研究中將EGFR外顯子20插入的患者更加精準的分類，使患者獲益更多。
靶向治療的釘子戶被攻克，多款KRAS新藥井噴
復旦大學附屬腫瘤醫院王佳蕾教授分享了KRAS突變NSCLC靶向和免疫治療新進展。KRAS是肺癌中常見的致癌基因，其中KRAS G12C突變在NSCLC中占比13.8%。KRAS 突變異質性，患者預后極差。近四十年來，眾多靶向藥宣戰KRAS紛紛折戟，該靶點一度成為最不可能成藥靶點的代名詞。可喜可賀的是，隨著精準醫學的發展和技術的更新迭代，KRAS這座堡壘終于被攻破，多款新藥取得了矚目的成績。
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Adagrasib治療KRAS G12C突變晚期NSCLC患者療效喜人。在KRYSTAL-1研究中，經治KRAS G12C突變晚期NSCLC患者使用Adagrasib的ORR達43%，mPFS達6.5個月，顱內客觀緩解率為 33%。患者耐受性良好，3~4級治療相關不良反應（TRAE）發生率為43%。
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Sotorasib持續探索數據更新。CodeBreaK 100研究結果顯示，接受Sotorasib治療的晚期NSCLC患者ORR為37.1%，mOS為12.5個月。CodeBreaK 200研究顯示，相比多西他賽，Sotorasib治療使患者的PFS和ORR顯著改善，OS在兩組之間沒有差異。
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JDQ443治療KRAS G12C突變晚期NSCLC患者療效初現。在2022 AACR上公布的數據顯示，接受推薦劑量（200mg BID）治療的NSCLC患者確認的ORR為57%，2人暫無法評價。
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GDC-6036單藥治療KRAS G12C 突變NSCLC早期結果公布。結果顯示，接受GDC-6036治療的患者未確認ORR為 53%，已確認ORR 為 46%，總體安全可控。
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國產抗癌藥D-1553數據披露。數據顯示，D-1553治療NSCLC患者的ORR達37.8%，DCR達91.9%。另外，D-1553在腦轉移患者中具有一定的療效。
談及靶向治療未來的探索，王佳蕾教授介紹，尋找生物標志物預測靶向治療療效未來可期。Adagrasib在PD-L1各表達水平的人群中ORR相似（41.7%~46.8%），但共突變未來可能幫助細分治療順序。CodeBreaK100探索性分析發現Sotorasib治療STK11突變患者療效可觀，而KEAP1突變患者獲益相對較少，基于目前結果存在樣本量小的問題，未來還需要更多的探索。
聯合治療模式是KRAS突變NSCLC的研究熱點。基于KRAS在細胞通路中處于“交通樞紐”的地位，臨床上進行了多種聯合治療模式的探索。
KRYSTAL-7研究中，Adagrasib聯手帕博利珠單抗斬獲KRAS G12C突變NSCLC的一線治療碩果，對于PD-L1 TPS≥50%的患者ORR達到77%，對于PD-L1 TPS 1–49%的患者ORR達到50%；且Adagrasib安全可控，無5級TRAE的發生，TRAE導致的治療中斷率為2.7%。而Sotorasib 聯合免疫治療患者肝毒性增加，療效有待進一步研究。
此外，破解耐藥魔咒、研發G12D、泛RAS等靶點藥物也是今后值得探索的方向。
肺凡洞見，共話KRAS靶點現狀與前景
中國醫學科學院段建春教授、復旦大學附屬中山醫院胡潔教授和復旦大學附屬腫瘤醫院王佳蕾教授圍繞“國內KRAS檢測現狀”及 “KRAS G12C抑制劑一線治療前景”的話題進行了深入探討并分享了自己的真知灼見。
段建春教授表示，基因檢測是精準治療重要的手段之一，在明確病理后會鼓勵患者開展KRAS檢測，臨床上可利用二代測序技術、熒光原位雜交技術、免疫組化等技術對腫瘤組織或血液進行分子檢測。
目前研究數據表明NSCLC患者后線使用KRAS G12C抑制劑具有良好獲益，但KRAS G12C抑制劑一線治療的獲益仍需大型Ⅲ期臨床研究數據支持。基于不同機制的雙重抑制，未來有望通過聯合其他機制的抑制劑如SHP2抑制劑的治療策略推進KRAS G12C抑制劑的一線治療。
胡潔教授提到，KRAS的基因檢測對后續靶向治療決策具有重要意義，因此臨床上推薦患者進行KRAS的基因檢測。KRAS G12C抑制劑不可避免會產生耐藥，闡明其耐藥機制是解決耐藥的有效途徑。此外，聯合不同作用機制藥物的治療模式是否能給KRAS G12C突變NSCLC患者帶來進一步獲益還需臨床深究分析。
王佳蕾教授分享，療效是根本，安全是基石。基于目前研究的數據，KRAS G12C抑制劑單藥一線治療前景不容樂觀。KRAS G12C抑制劑聯合免疫治療雖取得了一定療效，但肝毒性等不良反應不容忽視，肝毒性的管理與治療影響后續靶向治療的效果。因此，晚期NSCLC患者在追求長生存的道路上，平衡療效和毒性是關鍵。
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