ESMO中國之聲｜王曉稼教授：PANDORA研究登ESMO，中國原研藥物吡咯替尼再登世界舞臺

前言

專家簡介

吡咯替尼是我國自主原研的小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。近年來，其多項研究結果公布，在世界舞臺上多次亮相，展示出非常好的臨床應用前景。在III期PHENIX和PHOEBE研究中，吡咯替尼展現出優異的二線治療療效，并于2019年被納入國家醫保，在2020年正式獲國家藥品監督管理局（NMPA）批準。

基于此，我們開展了單臂、多中心的II期PANDORA研究（NCT03876587），以探索吡咯替尼聯合多西他賽作為HER2陽性轉移性乳腺癌一線治療的療效。

研究共入組79例患者，結果顯示出吡咯替尼聯合多西他賽具有良好的抗腫瘤活性。在73例可評估無進展生存期（PFS）的患者中，中位PFS為15.97個月（95% CI，11.20-20.83）；在22例曲妥珠單抗經治患者中，中位PFS為20.83個月（95% CI，11.04-17.77）；51例未經治的患者中，中位PFS為14.82個月（95% CI，9.0-未達到）。

在安全性管理方面，在應用洛哌丁胺和硫培非格司亭預防性用藥（一級預防）后，腹瀉和白細胞計數減少的發生率降低，提高了患者的依從性，改善了生活質量。

總體上看，PANDORA研究結果表明了吡咯替尼聯合多西他賽的抗腫瘤活性，以及經過預防后，不良事件發生率有效降低，安全性可控。

對于HER2陽性轉移性乳腺癌的治療，國內外均推薦曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯合紫杉醇或多西他賽或其他化療藥物方案。但目前國內，帕妥珠單抗仍需自費使用，對于患者來說有一定的經濟負擔和顧慮，因此在臨床應用時，存在治療降級的情況。

對于晚期患者，治療的目的更多地是追求帶瘤生存，在療效可控的同時，提高患者的生活質量，二者并重。吡咯替尼的療效較優，同時不同于“妥妥”雙靶藥物，其口服用藥方式更加便利，增加了患者的依從性。

此外，對于曲妥珠單抗經治的患者，吡咯替尼在部分地區已進入醫保，可減輕患者的經濟負擔。國產藥物吡咯替尼的出現，為HER2陽性轉移性乳腺癌患者，提供了更多的靶向藥物選擇。

吡咯替尼作為我國創新原研藥物已多次登上國際舞臺。在今年ESMO大會上，PHILA研究入選口頭報告，研究數據非常亮眼。

多項中國原研抗腫瘤藥物研究的重磅發布，說明了中國的創新藥走到了世界跑道上，很多國產藥物都在國際舞臺上布局，甚至在國外率先上市或國內外同步上市。隨著越來越多的中國原研藥物的研發和臨床試驗的開展，多種抗腫瘤新藥的可及性增加，讓我國的腫瘤患者有更多應用到價格較優，療效顯著的藥物的機會，延長了患者的生存，改善了生活質量。

吡咯替尼是一種靶向HER1、HER2和HER4的小分子酪氨酸激酶抑制劑。III期PHOEBE研究已經證明，在經治的HER2陽性轉移性乳腺癌中，當它與卡培他濱聯合使用時，優于拉帕替尼。該II期PANDORA研究（NCT03876587）旨在探索吡咯替尼聯合多西他賽作為HER2陽性轉移性乳腺癌一線治療的療效。

病灶可測量的患者口服吡咯替尼（400 mg，每日1次），直至疾病進展或毒性不可耐受。第1天靜脈輸注多西他賽（75mg/m²），每21天一周期，至少6個周期。主要研究終點為研究者評估的客觀緩解率（ORR）（根據RECIST 1.1）。次要研究終點包括無進展生存期（PFS）、緩解持續時間（DoR）、臨床獲益率（CBR）和至緩解時間（TTR）。

2019年6月至2021年6月期間，共入組79例患者，并接受研究治療。數據截止時，29例患者仍在治療中。

患者基線特征如表1。

全分析集（FAS）患者經確認的ORR為79.7%（95% CI，70.8-88.6），符合方案集（PPS）患者的ORR為81.8%（95% CI，73.2-90.4)，CBR分別為87.3%和89.6%。吡咯替尼聯合多西他賽組TTR為1.5個月，DoR為13.4個月。3例患者達到完全緩解（CR），60例患者達到部分緩解（PR）。

在79例患者中，最常見的3或4級治療緊急不良事件包括白細胞計數減少（23例[29.1%]）、中性粒細胞計數減少（22例[27.8%]）、腹瀉（17例[21.5%]）和低鉀血癥（5例[6.3%]）。使用洛哌丁胺預防的患者中≥3級腹瀉的發生率（8.9%；4/45）低于未預防的患者（38.2%；13/34）。使用粒細胞集落刺激因子（G-CSF）預防的患者中≥3級白細胞計數減少和/或中性粒細胞計數減少的發生率（23.3%；10/43）低于未預防的患者（36.1%；13/36）。

在HER2陽性轉移性乳腺癌患者的一線治療中，吡咯替尼聯合多西他賽具有良好的抗腫瘤活性和可耐受的安全性。使用洛哌丁胺是預防≥3級腹瀉的有效方法。使用G-CSF，如硫培非格司亭可以降低≥3級白細胞計數減少和/或中性粒細胞計數減少的發生率。