癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網2022年8月，美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）公布了慢性淋巴細胞性白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）2023年的V1版。此次更新中，新一代BTK抑制劑澤布替尼地位進一步提升，成為唯一獲得中國臨床腫瘤學會（CSCO）和NCCN指南雙重優先推薦的BTK抑制劑。
NCCN指南作為我國CLL/SLL診療參考的重要指南之一，其更新備受領域臨床醫生關注。為此，醫脈通特邀南京醫科大學第一附屬醫院徐衛教授聚焦指南治療部分更新，探討CLL/SLL治療的思考，展望未來治療之道。
推陳出新：2023 V1
NCCN CLL/SLL指南更新要點1,2
最新版本2023.v1較2022.v3版本相比，CLL/SLL治療的更新可概括為以下3點：
更新一：無del(17p)/TP53突變的CLL/SLL的治療推薦分類：刪除年齡和合并癥等限定詞
刪除了年齡和合并癥等限定，對治療方案進行重組，患者僅通過無del(17p)/TP53突變分層因素組織治療方案。
更新二：BTK抑制劑澤布替尼推薦地位提升、有限治療方案推薦地位提升，免疫化療地位下降
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在無del(17p)/TP53突變的CLL/SLL的一線治療中，優先推薦方案中BTK抑制劑澤布替尼從2A類推薦調整為1類推薦。
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免疫化療推薦地位進一步下降，FCR（氟達拉濱、環磷酰胺、利妥昔單抗）從其他推薦方案調整為“某些情況下使用”（考慮用于年齡＜65歲且無明顯合并癥且伴有IGHV突變的CLL患者）；并在其他推薦中刪除了苯丁酸氮芥、利妥昔單抗(R)、FR（氟達拉濱+利妥昔單抗）等免疫化療方案。
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BCL-2抑制劑維奈克拉+奧妥珠單抗的推薦從2A類調整為1類；并在其他推薦方案中增加伊布替尼+維奈克拉作為2B類推薦。
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在無del(17p)/TP53突變的CLL/SLL的二線或三線治療中，增加維奈克拉+奧妥珠單抗作為2A類推薦用于特定條件下的再治療（既往用于一線治療，緩解一段時間后復發）；同時刪除苯丁酸氮芥+利妥昔單抗、阿侖單抗±利妥昔單抗、苯達莫斯汀、利妥昔單抗+伊布替尼等免疫化療方案。
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有del(17p)/TP53突變的CLL/SLL的一線治療中，增加伊布替尼+維奈克拉作為2B類推薦；二線及后續治療，由于臨床使用和可及性有限，移除了奧法木單抗。
更新三：第一代BTK抑制劑的全線治療推薦調整
第一代BTK抑制劑伊布替尼在CLL/SLL的全線治療中均從優先推薦移至其他推薦方案。新一代BTK抑制劑澤布替尼和阿可替尼仍為優先推薦。
圖1 2023.v1較2022.v3版本治療更新
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追因溯源：
新一代BTK抑制劑澤布替尼推薦地位提升
澤布替尼是我國自主研發的結構優化的新一代BTKi，具有更精準的靶點選擇性，脫靶效應更低，從而降低了房顫、感染、皮疹、出血等不良事件的發生風險，在既往的研究中澤布替尼也顯示出良好的療效和可靠的安全性。
本次NCCN指南更新，澤布替尼治療CLL/SLL獲得全面優先推薦，主要是基于SEQUOIA研究和ALPINE研究的結果。
SEQUOIA研究是一項隨機、多中心、全球性III期臨床研究，其隊列1納入479例無del(17p)的初治CLL/SLL患者，旨在評價澤布替尼對比苯達莫司汀聯合利妥昔單抗（BR）方案的療效和安全性，其結果2022年8月發表于The Lancet Oncology。
其結果顯示，中位隨訪26.2個月時，兩組均未達到獨立審查委員會（IRC）評估的中位無進展生存期（PFS）；24個月時，澤布替尼組和BR組IRC預估的PFS率分別為85.5%、69.5%；與BR相比，澤布替尼組PFS顯著提高（HR=0.42，95% CI:0.28~0.63；雙側P<0.0001）（圖2）3。
安全性方面，最常見的≥3級不良事件為中性粒細胞減少，澤布替尼組較BR組發生率更低（11% vs.51%）；澤布替尼組的嚴重不良事件也較少(37% vs. 50%)。
圖2 SEQUOIA研究：IRC評估的PFS
ALPINE研究是一項全球、隨機、III期研究，納入625例復發難治性（R/R）CLL/SLL，頭對頭比較澤布替尼與伊布替尼的療效和安全性。
結果顯示，澤布替尼顯著提高客觀緩解率（ORR）（78.3% vs. 62.5%，雙側P值=0.0006）（圖3）；澤布替尼組12個月PFS率顯著提高（94.9% vs 84.0%，P=0.0007），并降低60%疾病進展風險（HR=0.40 (95% CI: 0.23-0.69); P=0.0007）（圖4）4。
安全性方面，澤布替尼組心房顫動或撲動事件的發生率更低（2.5% vs. 10.1%,P=0.0014），大出血（2.9% vs. 3.9%）、因不良事件導致的停藥率（7.8% vs. 13.0%）等不良事件的發生率也較低。
圖3 ALPINE研究：研究者評估的ORR
圖4 ALPINE研究：研究者評估的PFS
后來居上：澤布替尼獲CSCO及NCCN指南雙重優先推薦
其實，在2022年CSCO指南中，澤布替尼治療CLL獲得全面I級推薦（圖5）5。本次NCCN指南更新，進一步使澤布替尼成為CLL治療中唯一獲得CSCO及NCCN指南雙重優先推薦的BTK抑制劑。
圖5 2022 CSCO淋巴瘤診療指南更新
專家點評
徐衛教授
南京醫科大學第一附屬醫院
近些年，隨著靶向藥物的不斷涌現、研究數據和臨床經驗的不斷積累，BTK抑制劑在CLL/SLL治療上的療效逐步得到證實，其治療地位不斷提升。多項III期研究證實BTK抑制劑在整體CLL人群中的獲益，不受年齡和合并癥限制，基于此本次指南更新刪除了年齡和合并癥等限定，對治療方案進行重組。
其次，在本次NCCN指南更新中可以明顯看到，免疫化療地位普遍下降，刪除了苯丁酸氮芥、利妥昔單抗、FR等治療方案。值得一提的是，一線無del(17p)/TP53突變患者的治療中，我國自主研發的新一代BTK抑制劑澤布替尼由“2A類推薦”提升至“I類優選推薦”，而第一代BTK抑制劑移出了優先推薦，這一更新或將改變BTK抑制劑的應用格局。
專家簡介
徐衛 教授
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南京醫科大學第一附屬醫院（江蘇省人民醫院）血液科副主任、主任醫師、博士生導師
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中國抗癌協會血液腫瘤專委會副主委，淋巴瘤學組組長
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中國初保會血液淋巴瘤專委會主委
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中國老年保健協會淋巴瘤專委會副主委
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中國醫藥教育協會淋巴瘤專委會副主委
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CSCO中國抗淋巴瘤聯盟常委
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中國女醫師協會血液專委會常委
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江蘇省醫學會血液學會副主委
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江蘇省醫師協會血液病醫師分會副會長
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江蘇省研究型醫院協會淋巴瘤專委會主委
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江蘇省抗淋巴瘤聯盟主委
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江蘇省抗癌協會血液腫瘤專委會副主委
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南京市血液學會副主委
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