EGFR突變（EGFRm）是非小細胞肺癌（NSCLC）患者常見的驅動基因突變，尤其在亞裔患者，約 40% 的 NSCLC 患者伴 EGFRm^[1]。相較于野生型 EGFR 患者，EGFRm 患者發生腦轉移的風險更高^[2]。

隨著 NSCLC 靶向治療不斷發展，三代 EGFR-TKIs 奧希替尼對 EGFRm NSCLC 腦轉移患者療效確切^[3]。以奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼為代表的三代 EGFR-TKIs 均已公布一線治療局部晚期/轉移性 NSCLC 患者的臨床研究數據，今天就讓我們跟隨山東省腫瘤醫院朱慧教授的多維度解讀，看下三代 EGFR-TKIs 在晚期 NSCLC 腦轉移的療效。

本期要點

FLAURA、AENEAS、FURLONG 研究的研究設計、基線特征、統計分析方法不同
FLAURA 研究采用序貫多重檢驗，確保無進展生存期（PFS），總生存期（OS），中樞神經系統（CNS） PFS 具有一致的統計學意義
三代EGFR-TKIs 均具有 CNS PFS 顯著獲益，但奧希替尼 CNS 完全緩解（CR）率高
奧希替尼是目前唯一*有降低新發 CNS 轉移數據的三代 EGFR-TKI
三代 EGFR-TKIs 安全圖譜不同，奧希替尼耐受性良好，不良事件易管理

專家簡介

朱慧教授

山東省腫瘤醫院胸部放療六病區科主任
主任醫師博士研究生導師博士后合作導師
北京協和醫學院中國醫學科學院腫瘤醫院腫瘤學博士
齊魯衛生與健康領軍人才
山東省腫瘤醫院肺癌MDT專家組成員秘書
美國斯坦福大學腫瘤中心訪問學者（國家公派）
中國抗癌協會放療專業委員會委員、肺癌學組委員
山東省抗癌協會小細胞肺癌專業委員會主任委員
山東省抗癌協會腫瘤心臟病學會副主任委員
山東省抗癌協會放療專業委員會常委
山東省醫學會肺癌多學科聯合委員會委員
主持國家自然科學基金面上項目、科技部重大專項子課題
山東省自然科學基金面上項目、省攻關項目
山東省科技進步二等獎兩項（第一位、第二位）
山東省醫學科技二等獎(第三位）、三等獎（第一位）
主要從事肺癌的臨床和轉化醫學研究
肺癌領域發表SCI文章40余篇，總IF 180余分

三代 EGFR-TKIs 晚期一線研究設計、基線特征、統計方法各不同

目前第三代 EGFR-TKI 一線治療局部晚期/轉移性 NSCLC 領域有三項重磅研究：FLAURA、AENEAS、FURLONG，研究藥物分別是奧希替尼、阿美替尼和伏美替尼，FLAURA 研究率先公布腦轉移療效^[4]，2022 年 ASCO 年會上，AENEAS、FURLONG 研究也公布了部分腦轉移療效數據^[5,6]。下面我們從多維度視角出發，分別從研究設計、基線特征和統計分析方法看三項研究的異同之處。

三項研究設計均是多中心、隨機、雙盲、Ⅲ 期臨床研究^[7-9]，主要入組標準均為 WHO PS 評分 0/1、EGFR Ex 19del/L858R 突變的局部晚期或轉移性 NSCLC 患者，主要研究終點均為PFS，OS均作為次要研究終點；其中，FLAURA 研究將 CNS PFS（顱腦病灶的中位無進展生存期，僅評估患者的顱腦病灶）作為關鍵次要終點，AENEAS、FURLONG 研究將 CNS PFS 作為探索性終點（圖 1）。

圖 1 三項臨床研究的入組標準、分組與研究終點^[7-9]

三項研究基線特征顯示試驗組與對照組均衡，但三項研究的基線特征也存在如下不同之處^[7-9]：

研究覆蓋地域：FLAURA 研究屬于國際多中心臨床研究，種族涵蓋亞裔與非亞裔，設有中國隊列研究；AENEAS 和 FURLONG 均為中國多中心研究。

基線 CNS 轉移占比：FLAURA 研究基線伴腦轉患者（19%）占比低于 AENEAS （26%）和 FURLONG 研究（35%），FLAURA 研究基線非強制顱腦檢查，而 AENEAS、FURLONG 研究均要求基線強制顱腦檢查，這可能導致 FLAURA 基線伴腦轉移患者比例被「低估」。

CNS全分析集（cFAS）人群特征：cFAS 集包括影像學可測量和/或不可測量 CNS 病灶的患者，FLAURA研究中既往接受過顱腦局部治療的患者（25%），AENEAS 研究（7.8%）和 FURLONG 研究（2%）（表 1）；FLAURA 研究中患者年齡（63y），AENEAS 研究（57y）和 FURLONG 研究（58y）；AENEAS/FURLONG 研究中 L858R 突變（41.2%、46%）、PS 1 分患者（88.2%、78%）占比較 FLAURA 研究（L858R 突變 34%，PS 1 分 74%）高。

表 1 三項研究 cFAS 人群基線特征^[4-6]

除了入組患者基線特征的不同外，三項研究的統計學分析方法也存在差異。FLAURA 研究對主要終點與次要終點采用序貫多重檢驗^[3]，可以保證同一個研究中解答多個臨床問題均保證有足夠的統計學效力，且無需拆分 α，不影響總樣本量，結果可靠，統計分析順序為 PFS，OS，CNS PFS（圖 2）。

序貫檢驗保證了 PFS，OS，CNS PFS 具有一致的統計學意義。AENEAS、FURLONG 研究主要終點 PFS 與其他指標是以獨立事件的方式分別進行檢驗，CNS PFS 為探索性終點。

圖 2 FLAURA 研究序貫多重檢驗過程^[3]

眾所周知，恰當的試驗設計和統計分析方法是確保試驗結果可靠的基礎，三項研究的研究設計、基線特征和統計分析方法都均存在差異，研究解讀時需綜合考量。下面我們繼續從多維度解析三項研究腦轉移療效的差異。

三代 EGFR-TKIs 晚期一線治療 CNS 轉移療效解讀

三項研究腦轉移療效的數據均來自 cFAS 和/或 CNS可評估療效集（cEFR）。基線伴腦轉移患者的 cFAS 集：包括影像學可測量和/或不可測量 CNS 病灶的患者；cEFR 集：僅包括影像學可測量的 CNS 病灶 ≥ 1 個的患者。FURLONG 研究暫無 cFAS 數據。

三項研究一線治療 CNS 轉移的結果如下^[4-6]：

CNS CR：cEFR 分析集：FLAURA 研究：奧希替尼（23%）；AENEAS 研究：阿美替尼（14.3%）；FURLONG 研究：伏美替尼（9%）; cFAS 分析集：FLAURA 研究：奧希替尼（41%）；AENEAS 研究：阿美替尼（23%）。

表 2 三項研究中已公布的 CNS CR 數據^[4-6]

CNS PFS：三項研究均具有 CNS PFS 顯著獲益，奧希替尼 NR vs. 一/二代 EGFR-TKIs 13.9個月（13.9m）（HR=0.48），奧希替尼同時實現了患者 PFS、OS、CNS PFS 療效的三重獲益，從而 CNS 獲益更加切實可信；阿美替尼 29m vs 吉非替尼 8.3m（HR=0.319）；伏美替尼 20.8m vs 吉非替尼 9.8m,（HR=0.40）。

對照組（吉非替尼組）低 CNS PFS 值可能導致了 AENEAS、FURLONG 研究中更低的 HR 值（表 3）。此外，三者在 6m、12m、18m時的 CNS PFS 率相近。

表 3 三項研究中已公布的 CNS PFS 數據^[4-6]

減少或延緩新發 CNS 病灶：基線伴腦轉移患者中，FLAURA 研究顯示奧希替尼組出現新發 CNS 病灶的比例低于對照組，AENEAS 與 FURLONG 研究缺乏數據。值得注意的是，三大研究在基線顱腦檢查情況不同，FLAURA 研究基線并不強制進行顱腦檢查，因此可能導致 FLAURA 研究基線患者的新發顱腦轉移病灶情況更差，即基線可能存在未進行顱腦檢查但伴 CNS 轉移的患者，在治療過程中被認為是新發的 CNS 轉移。

在此情況下，FLAURA 研究依舊顯示奧希替尼治療基線伴 CNS 轉移患者可減少或延緩顱內新病灶發生（表 4）。

表 4 三項研究中已公布的新發 CNS 病灶率數據^[4-6]

三代 EGFR-TKIs 安全圖譜不同，奧希替尼耐受性良好，不良事件易管理

三代 EGFR-TKI 均具有較好的安全性和耐受性，但伏美替尼、阿美替尼、奧希替尼治療的安全圖譜不同。奧希替尼最常見 AE為皮疹與腹瀉，≥ 3級發生率較低，臨床處理經驗豐富。AENEAS研究顯示，阿美替尼最常見的 AE為血肌酸磷酸激酶（CPK）升高。除此之外阿美替尼/伏美替尼常見 TRAE 均包括天冬氨酸轉氨酶（AST）/丙氨酸氨基轉移酶ALT 升高^[7-9]。

表 5 三項研究中奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼治療安全圖譜^[7-9]

總結/
奧希替尼是率先公布 CNS 轉移獲益數據的三代 EGFR-TKI，目前另兩個第三代 EGFR-TKI 阿美替尼和伏美替尼也公布了部分腦轉移療效數據。奧希替尼、阿美替尼和伏美替尼一線治療局部晚期/轉移性 NSCLC 的 FLAURA、AENEAS、FURLONG 研究設計、基線特征、統計分析方法、CNS 轉移療效、安全性均存在差異。

FLAURA 研究采用序貫檢驗策略，同時保證主要終點 PFS 和次要終點 OS、CNS PFS 的統計學意義。FLAURA 研究在基線患者接受局部治療比例較高、基線伴腦轉移患者比例可能被「低估」的情況下，奧希替尼一線治療 CNS 轉移療效依舊顯著。同時，奧希替尼是目前唯一*有降低新發 CNS 轉移數據的三代EGFR-TKI，且耐受性良好，不良事件易管理。

互動問答

下期預告

療效、安全性、經濟面面觀——NSCLC一線優選方案

前期回顧

史美祺教授：統計方法暗藏玄機

*截止日期：2022-8-9

聲明：本材料由阿斯利康提供支持，僅供醫療衛生專業人士參考。

參考文獻：

[1] Gelatti ACZ, Drilon A, Santini FC. Optimizing the sequencing of tyrosine kinase inhibitors (TKIs) in epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation-positive non-small cell lung cancer (NSCLC). Lung Cancer. 2019 Nov;137:113-122.

[2] Qin Q, Peng B, Li B. The impact of epidermal growth factor receptor mutations on the efficacy of definitive chemoradiotherapy in patients with locally advanced unresectable stage III non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis[J]. Expert Rev Anticancer Ther. 2019 Jun;19(6):533-539.

[3] Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, et al. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2020. 382(1): 41-50.

[4] Reungwetwattana T, Nakagawa K, Cho BC, et al. CNS Response to Osimertinib Versus Standard Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients With Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2018 : JCO2018783118.

[5] Shun Lu, Xiaorong Dong, Hong Jian, et al. Aumolertinib activity in patients with CNS metastases and EGFR-mutated NSCLC treated in the randomized double-blind phase III trial (AENEAS). Journal of Clinical Oncology 2022 40:16_suppl, 9096-9096

[6] Gongyan Chen, Xiang Wang, Yunpeng Liu, et al. Central nervous system efficacy of furmonertinib versus gefitinib in patients with non–small cell lung cancer with epidermal growth factor receptor mutations: Results from FURLONG study. Journal of Clinical Oncology 2022 40:16_suppl, 9101-9101

[7] Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018. 378(2): 113-125.

[8] Lu S, Dong X, Jian H, et al. AENEAS: A Randomized Phase III Trial of Aumolertinib Versus Gefitinib as First-Line Therapy for Locally Advanced or MetastaticNon-Small-Cell Lung Cancer With EGFR Exon 19 Deletion or L858R Mutations. J Clin Oncol. 2022 Sep 20;40(27):3162-3171. doi: 10.1200/JCO.21.02641. Epub 2022 May 17. PMID: 35580297.

[9] Shi Y, Chen G, Wang X, et al. Furmonertinib (AST2818) versus gefitinib as first-line therapy for Chinese patients with locally advanced or metastatic EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (FURLONG): a multicentre, double-blind, randomised phase 3 study. Lancet Respir Med. 2022 Jun 2:S2213-2600(22)00168-0. doi: 10.1016/S2213-2600(22)00168-0. Epub ahead of print. PMID: 35662408.

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