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  • 愛硒健康網丨癌癥腫瘤治療助手

    i Hope時間 | 張革紅教授團隊:從胃癌圍手術期免疫治療看胃癌精準免疫的趨勢

    免疫檢查點抑制劑改變了晚期惡性實體瘤的治療指南,然而免疫檢查點抑制劑在新輔助治療的證據尚不充分。
     
    近日,由福建省腫瘤醫院陳路川教授和葉再生教授開展的一項2期臨床研究正在進行中,已經公布的研究結果在學術界引起了強烈的反響,為胃癌新輔助免疫治療提供了新證據。
     
    山西i Hope學院特邀山西醫科大學第一醫院腫瘤科張革紅教授團隊解讀了該研究。

    研究詳情

    背景

    胃癌(Gastric cancer,GC)是常見的消化道腫瘤之一,根據2020年全球癌癥數據統計,GC發病率居全球第五位,死亡率居全球第三位[1]。GC具有高度異質性,手術、放化療等傳統手段對GC的療效有限,進展期及晚期患者比例大,預后差[2]

     
    對于局部進展期GC,標準治療策略可以是手術+術后輔助化療或術前新輔助+手術+術后輔助的圍手術期治療。圍手術期治療主要指術前新輔助治療和術后輔助治療,包括系統性化療、放療、分子靶向治療和免疫治療等。
     
    多項研究表明,圍手術期治療模式相較于標準根治術聯合術后輔助化療的模式,能進一步改善患者生存。國內外指南推薦可切除胃癌患者進行術前新輔助化療。但從研究報道數據看,許多接受新輔助化療的患者療效欠佳,尤其是在提升胃癌術前病理緩解方面療效有限。
     
    特別是局部進展期中Borrmann Ⅳ型、體積大的Ⅲ型、Bulky N+等亞型,患者一般預后更差,更易復發,新輔助化療效果欠佳。基于此,免疫治療作為一種臨床效果更好的新興治療方法,在GC新輔助治療中逐漸被應用到臨床。
     
    免疫檢查點抑制劑不僅可以通過免疫激活作用增強自身免疫細胞的腫瘤殺傷能力,還能延長生存時間[3]
    在這項正在進行的前瞻性2期臨床試驗中,研究者對局部進展期胃/胃食管結合部腺癌患者開展研究并隨訪,揭示了替雷利珠單抗在免疫聯合靶向和化療治療局部進展期胃癌/胃食管腺癌的圍手術期治療模式中的良好作用,進一步體現了替雷利珠單抗聯合抗血管生成藥物聯合化療方案的抗腫瘤潛力。

    方法

    前期研究納入局部進展期胃/胃食管結合部腺癌Borrmann IV型、大體積Borrmann III型及Bulky N+/Her2陰性局部進展期胃癌患者(注冊號: NCT05223088)。所有患者于手術前接受3~6周新輔助治療,具體方案為:

     
    替雷利珠單抗(200mg,靜脈注射,21天為一個周期,持續3-6周)聯合阿帕替尼(250mg 口服, 1次/天,21天為一個周期,僅在手術前最后一周期停藥)和SOX方案(包括奧沙利鉑130 mg/m2靜脈滴注,每周期第1日給藥1次,21天為一個周期,持續3-6周;替吉奧40~60 mg口服,BID,服藥14天,停藥7天,21天為一個周期,持續3-6周)。
     
    所有患者按照同樣方案接受2~5周期術后輔助治療,圍手術期治療總計8周期。
    研究主要終點是病理下腫瘤達到完全退縮或中度退縮(TRG0/1級)PRR,次要終點包括客觀緩解率(ORR)、總生存率(OS)、無病生存期(DFS)、疾病控制率(DCR)和安全性等。

    結果

    該項正在進行中的臨床試驗于2021年10月31日至2022年2月3日期間,納入17例患者,其中9例為男性,中位年齡57歲。目前,已經公布的研究結果顯示,在17例可評估受試者中,7例受試者被評估為TRG0或1級,客觀緩解率為88.2%,疾病控制率為96.1%,15例評估為PR的受試者中,14例達到R0切除,占比高達93.3%。安全性和耐受性亦良好。

    結論

    本研究首次提供了PD-1抑制劑用于局部進展期胃/胃食管結合部腺癌Borrmann IV型、大體積Borrmann III型及Bulky N+/Her2陰性患者圍手術期治療的數據,證明了免疫治療在GC患者圍手術期應用的的有效性和可行性。因此,在圍術期治療中,應重視免疫治療的重要價值與臨床應用。

    i Hope時間

    i Hope醫學創始人

    秦海峰 教授

    點評專家團隊

    張革紅 教授

    • 醫學博士、主任醫師、教授、碩士研究生導師

    • 山西醫科大學第一醫院腫瘤科副主任

    • 山西省抗癌協會老年腫瘤專業委員會 主任委員

    • 山西省醫師協會老年醫師分會老年腫瘤專業委員會 主任委員

    • 山西省老年醫學會胸部腫瘤分會 副會長

    • 山西省老年學和老年健康學會營養與支持治療專委會 副主任委員

    • 山西省老年學和老年健康學會腫瘤康復專委會 副主任委員

    • 山西省醫師協會腫瘤免疫治療專業委員會 副主任委員

    • 山西省醫師協會第一屆胃腸外科醫師分會MDT專家委員會 副主任委員

    • 山西省抗癌協會腫瘤營養與支持治療專業委員會 常務委員

    • 山西省女醫師協會腫瘤專業委員會 常務委員

    • 山西省抗癌協會肺癌專業委員會 委員

    劉美強

    • 山西醫科大學第一醫院

    • 腫瘤內科2020級研究生

    張革紅教授:GC具有獨特的病理分型和分子分型。病理分型包括Borrmann分型、Lauren分型和世界衛生組織(WHO)分型。分子分型包括美國國家癌癥研究所分子分型(EB病毒感染型[EBV]、微衛星不穩定型(MSI)、染色體不穩定型(CIN)和基因組穩定型[GS])以及亞洲癌癥研究組織分子分型(MSI?H、MSS/TP53+、MSS/TP53-和MSS/EMT)[4-6]

    近年來,以PD-1/PD-L1為代表的免疫檢查點抑制劑在GC的治療中取得了極大進展。同一種方案在不同病理類型和分子分型的GC患者中療效有所不同。GC患者的預后取決于分子特征和臨床病理因素。

    目前在GC免疫治療中,除了PD?L1及腫瘤突變負荷,與免疫治療療效成正相關的還有EBV型和MSI型,而CIN和GS型對免疫治療發生反應的可能性較小[7]。目前,ctDNA也正在成為評估腫瘤突變負荷和檢測GC中有臨床意義的一種方法[8]

    雖免疫治療在GC中的應用研究較晚,但隨著生物分子檢測技術等的不斷革新和普適化,目前已有多項針對GC具體類型進行免疫治療的臨床試驗,由此拉開了GC精準免疫治療的序幕。


    在這項由陳路川教授和葉再生教授發起的研究中,GC的圍手術期免疫治療取得了初步顯著成功。對于晚期GC的免疫治療目前已有定論,在2021年CSCO指南中推薦在陽性評分CPS≥5時納武利尤單抗聯合化療(FOLFOX/XELOX)作為晚期胃/胃食管結合部腺瘤的一線治療[9]

    然而,目前圍手術期最佳的GC全身治療策略尚未標準化。Li等[10]報道了一例局部晚期胃食管交界癌患者(臨床分期為cT4N2M0和Siewer t分型Ⅱ型)接受圍手術期免疫治療達到病理完全緩解的案例,該患者病理特點是錯配修復完整(mismatch repair proficient, pMMR),PD-L1、EBV均為陰性,患者在圍手術期接受ICIs聯合化療后行根治性胃切除術,治療后提示免疫治療效果良好。

    隨后的術后病理檢查顯示病理分期為ypT0N0M0,達到病理完全緩解,且術后反復CT檢查未見腫瘤復發或轉移。Liu等[8]報告了6例局部晚期、不可切除的局部晚期MSI-H/DMMR GC患者在接受帕博利珠單抗聯合化療的新輔助治療后進行根治性手術,均觀察到對免疫聯合化療治療具有高反應率,其中3名患者在根治術后達到病理完全緩解,其余3名達到病理部分緩解。

    最近NEONIPIGA試驗[11]報告了針對可切除的MSI-H GC患者應用納武利尤單抗聯合帕博利珠單抗進行新輔助治療后進行根治術,術后病理完全緩解率為59%。


    GC免疫治療對局部晚期患者圍手術期治療和晚期胃癌患者治療均取得了良好的臨床結果。GC分子診斷和分子分型可對免疫治療的潛在獲益人群進行更精準的篩選,進一步提高GC的免疫治療的療效。

    深入理解GC的分子特征和病理特征,根據不同病理分型和分子分型選擇不同的治療方案,有助于開發新的免疫藥物,推動對患者的診療革新,促進更為精準的GC免疫治療。

    參考文獻:

    [1] Sung H, Ferlay J, Siegel R L, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin, 2021. Epub ahead of print.

    [2] 鄭瀟豪, 解亦斌 . 中國晚期胃癌的診療現狀[J]. 癌癥進展,2019, 17(1): 13?19, 48.

    [3] Li K, Tian H. Development of small-molecule immune checkpoint inhibitors of PD-1/PD-L1 as a new therapeutic strategy for tumour immunotherapy[J]. J Drug Target, 2019, 27(3): 244-256.

    [4] Grabsch HI, Tan P. Gastric cancer pathology and underlying molecular mechanisms[J]. Dig Surg, 2013, 30(2):150?158.

    [5] Adam JB, Vesteinn T, Ilya S, et al. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma[J].Nature, 2014, 513(7517): 202?209.

    [6] Cristescu R, Lee J, Nebozhyn M, et al. Molecular analysis of gastric cancer identifies subtypes associated with distinct clinical outcomes[J]. Nat Med, 2015, 21(5):449?456.

    [7]Kim ST, Cristescu R, Bass AJ, et al. Comprehensive molecular characterization of clinical responses to PD?1 inhibition in metastatic gastric cancer[J]. Nat Med, 2018, 24(9):1449?1458.

    [8] Liu Louisa,Woo Yanghee,D’Apuzzo Massimo et al. Immunotherapy-Based Neoadjuvant Treatment of Advanced Microsatellite Instability-High Gastric Cancer: A Case Series.[J] .J Natl Compr Canc Netw, 2022, 20: 857-865.

    [9] Wang Feng-Hua,Zhang Xiao-Tian,Li Yuan-Fang et al. The Chinese Society of Clinical Oncology (CSCO): Clinical guidelines for the diagnosis and treatment of gastric cancer, 2021.[J] .Cancer Commun (Lond), 2021, 41: 747-795.

    [10] Li X, Huang Q, Lei Y, et al. Locally advanced gastroesophageal junction cancer with pathological complete response to neoadjuvant therapy: a case report and literature review[J]. Ann Transl Med, 2021, 9(6): 513.

    [11] André Thierry,Tougeron David,Piessen Guillaume et al. Neoadjuvant Nivolumab Plus Ipilimumab and Adjuvant Nivolumab in Localized Deficient Mismatch Repair/Microsatellite Instability-High Gastric or Esophagogastric Junction Adenocarcinoma: The GERCOR NEONIPIGA Phase II Study.[J] .J Clin Oncol, 2022, undefined: JCO2200686.

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