科學在發展，醫學在進步，人類攻克了許多疑難雜癥，但對于癌癥的治療，卻一直在不斷探索。因為癌癥不是單一的疾病，而是幾百甚至幾千種疾病的組合，沒有一款藥物可以將所有的癌癥都治愈。

人體不同臟器發生的癌癥區別非常大，治療措施也存在很大差異。我們可以將一個腫瘤病灶看作包含多種癌細胞和免疫細胞的“小社會”。在這個小社會里，不同的癌細胞之間、癌細胞和人體的免疫細胞之間存在著密切的聯系和相互之間的博弈。而我們在對付癌癥時所使用的藥物，可以看成是對這個“小社會”施加的外力。這個外力對腫瘤病灶的實際影響取決多種因素，這也是腫瘤難治的根本原因。

近期發布在國際雜志《自然》的一項研究，講述了這樣一個有意思的現象：當患者使用化療藥物時，那些被化療藥物殺死的癌細胞會向周邊釋放信號，甚至會讓其它努力掙扎的癌細胞存活下來，這個或許可以看成癌細胞的英雄主義。

癌細胞之間的互幫互助

晚期腸癌患者無法進行手術治療，一般會根據基因檢測結果，使用標準化療聯合西妥昔單抗或貝伐單抗。

化療帶給患者的不良反應較大，還會很快產生耐藥。如果出現耐藥，會讓患者后面的治療措施陷入被動。

科學家在研究結直腸癌藥物的耐藥機制時，發現了一個線索：當化療藥物殺死癌細胞時，這些癌細胞在被消滅時會釋放ATP分子，ATP分子是細胞的能量貨幣。這些ATP與病灶內僥幸存活的癌細胞表面的一些受體結合，其中就包含P2X4嘌呤受體。P2X4受體與ATP結合，會激活這些癌細胞的重要生存信號通路，這些癌細胞就對化療藥物產生耐藥性，不會被化療藥物殺死，具體機制見下圖。

圖1.癌細胞給臨近癌細胞釋放存活的信號

最初被化療殺死的癌細胞發出“警告”，這個信號被相鄰的癌細胞識別，從而迅速做出反應，避免了被藥物消滅。這種犧牲自己，成全同伴的行為，居然在腫瘤病灶里發生了，實在不可思議。

如何阻斷癌細胞之間的交流？

既然找到了癌細胞之間通風報信的機制，那么是否可以通過一些方式阻斷這種信號傳遞，想辦法把癌細胞發出的警告信號攔截了，這樣是否會提升化療藥物的療效呢？

經過研究，科學家發現P2X4受體涉及到mTOR依賴的促進生存程序。具體機制是：臨近凋亡的癌細胞產生很多的損傷DNA，此外周圍還有很多活性氧，這兩個信號激活了存留的癌細胞mTOR生存途徑（上圖1）。

圖2.化療聯合mTOR抑制劑控制腫瘤細胞死亡

所以，在使用化療藥物時，將mTOR抑制劑比如雷帕霉素與化療聯合使用會怎么樣呢？動物模型試驗中，這種聯合用藥導致了大量的細胞凋亡，而且腫瘤病灶出現了顯著消退。如上圖2，化療藥物5-FU和雷帕霉素導致腫瘤病灶大幅縮小。如果單獨使用化療，或雷帕霉素都不可能達到這樣的治療效果。

啟示

按照這個研究結果，在化療時聯合mTOR抑制劑依維莫司(雷帕霉素的類似物)等，是否會增強化療的療效，延緩化療的耐藥時間呢？研究者所預期的療效應該是這樣的。

不過，目前這項研究是在動物實驗中開展的，在人體中運用是怎樣的情況，還需要開展相應的臨床試驗，以摸索不同藥物的具體用藥劑量、用藥周期，以及聯合用藥可能出現的不良反應等。

參考文獻：

Mark Schmitt et al, Colon tumour cell death causes mTOR dependence by paracrine P2X4 stimulation, Nature (2022).

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