對于多種惡性實體腫瘤，PD-1/PD-L1抑制劑這一類新興的免疫藥物極大地改善了患者的生存期。隨著這類藥物在我國陸續獲批，有多種國產PD-1/PD-L1抑制劑被納入了醫保，這類免疫治療已經是多種惡性腫瘤的重要治療策略之一。

然而，這類免疫治療也并非萬能。雖然比起化療等傳統治療，加上免疫治療能改善不少患者的生存期，但還是會出現耐藥。此外，還有不少患者沒法通過這些治療改善病情，也有患者因為突發的嚴重不良反應而去世。

我們迫切需要更有效更持久的療法來對抗癌癥。癌度今天要給大家介紹的是一種很有潛力的新型療法：腫瘤浸潤淋巴細胞治療，簡稱TILs。目前癌度正在協助多種實體瘤病人參與相關的臨床試驗。

TILS療法，冉冉升起的希望之星

50%的黑色素瘤存在BRAF基因突變，這種情況可以選擇BRAF和MEK的靶向藥物組合。MEK基因在BRAF基因下游，通過同時針對兩個靶點，部分病人生存期獲得了改善。但是隨著時間的推移，有不少病人會耐藥。

在黑色素瘤的二線治療中，單用CTLA-4抑制劑伊匹木單抗或者聯合PD-1抑制劑納武單抗，出現治療應答和持久獲益的比例僅為15%到30%。如果將納武單抗聯合淋巴細胞激活基因3（LAG-3）的抗體藥物使用，治療應答率也并不理想。

盡管有上述的多種藥物，50%的晚期黑色素瘤患者仍會在五年內去世。

與PD-1 /PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑相似，TILS療法最開始也是在黑色素瘤里開展相關研究的。

如圖一所示，腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）療法是一種個體化治療，涉及到腫瘤浸潤T細胞的分離和增殖，以及進行清除性化療后的細胞回輸。必要時會使用白細胞介素來輔助治療。

圖1、腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）療法示意圖

在之前的臨床一期、二期試驗里，使用TILs 細胞療法，36%到70%的病人出現了治療應答，高達20%的病人出現了持久的完全病理緩解。有研究表明，即使之前使用PD-1抑制劑出現過進展，仍然有36%的病人對TILs細胞療法出現治療應答。

接下來是一項包括更多病人的三期臨床試驗，這一結果剛剛刊登在國際頂級醫學期刊《新英格蘭醫學》上。

治療應答率翻倍，新的免疫藥物值得期待

該三期臨床試驗納入了168名患者，86%的病人之前使用過PD-1抑制劑治療，后面出現了病情復發。這些病人分為兩組，一組病人接受腫瘤浸潤淋巴細胞療法TILs，另一組病人接受CTLA-4抑制劑伊匹木單抗。

結果如下圖所示，TILs治療組病人的中位無進展生存期為7.2個月，而伊匹木單抗組的中位無進展生存期是3.1個月，相差了2倍。

圖2、兩組病人的中位無進展生存時間的區別

在治療應答率方面差距也很大，TILs組病人治療應答率是49%，而伊匹木單抗組病人治療應答率僅為21%。

在中位總生存期方面，兩組病人仍然差距很大。TILs療法的中位總生存時間是25.8個月，而伊匹木單抗組的中位總生存時間是18.9個月。

圖3、兩組病人的治療應答情況

在不良反應方面，TILs細胞療法組比伊匹木單抗組的發生概率大一些。所有使用TILs療法的病人都出現了三級以上的不良反應，伊匹木單抗組只有57%。TILs組的主要不良反應是化療相關的骨髓抑制。

向希望進軍

這個三期臨床試驗證實了腫瘤浸潤淋巴細胞TILs療法的優勢，相信這個療法很快會在國外批準上市。不過，任何新型療法的價格一開始都很昂貴，更何況TILs細胞療法是非常個性化的治療措施。PD-1/PD-L1抑制劑這類藥物可以規模化地生產和銷售，但是TILs則需要針對每一個患者進行細胞采集、培養和回輸。能否納入醫保也不好說，即便是納入醫保之后的報銷價格也是不低的。

不過現在一個很好的機會窗口：在藥物和療法沒獲批上市之前，通過參加臨床試驗來免費使用這些藥物和療法。當然臨床試驗的入組要求也會越來越高，比如要求病人有一個可評估的實體病灶，以及病人沒有在使用其他的藥物治療等。好消息是，如果我們按照規范進行治療，不胡亂隨便加藥和用藥，還是有很大機會能入組臨床試驗。

目前TILs療法正在向多種實體瘤病人敞開大門，包括經過免疫治療后耐藥的小細胞肺癌，EGFR靶向藥物治療耐藥后的非小細胞肺癌等。您可以點擊下面的“全球臨床試驗”小程序進行報名，也可關注癌度公眾號，聯系癌度醫學，進行臨床試驗的報名。

參考文獻：

M.W. Rohaan, T.H. Borch, et al, Tumor-Infiltrating Lymphocyte Therapy or Ipilimumab in Advanced Melanoma, N Engl J Med 2022;387:2113-25.

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