2021年5月，全球首個KRAS靶向藥Sotorasib獲批用于KRASG12C突變陽性的非小細胞肺癌，一年后第2款KRAS靶向藥Adagrasib也緊跟著獲批同樣的適應癥，讓KRAS基因“不可成藥”的40年魔咒成為了歷史。

2023年初，這兩款KRAS靶向藥又不約而同的登上了頂級期刊NEJM，向其它攜帶KRAS突變的癌種發起了挑戰。

Sotorasib進軍胰腺癌

要說跟KRAS突變關系最密切的癌癥，其實并非兩種KRAS靶向藥第一個獲批的非小細胞肺癌，而是有著“癌王”之稱的胰腺癌。在胰腺癌中，接近90%的患者都攜帶KRAS基因的突變。面對幾乎無藥可治的“癌王”，不少人都把希望寄托在KRAS抑制劑上。

本次臨床研究共納入了38名KRASG12C突變的晚期胰腺癌患者，中位年齡65.5歲，男性占76%。其中，14名患者做過胰腺切除手術，30名患者接受過2線或更多線的先前治療。

研究中，有30名患者在治療后出現了不同程度的目標病灶縮小，8名患者被確認為部分緩解，中位緩解持續5.7個月。數據截止時，已有36名患者因疾病進展等原因停止治療。中位無進展生存期和中位總生存期分別為4.0個月和6.9個月。

8名患者確認部分緩解

美中不足的是，胰腺癌中的KRAS突變以G12D和G12V為主，G12C只占1%~2%。不過有了Sotorasib在G12C突變胰腺癌中的成功，相信以后G12D、G12V等其它KRAS突變體抑制劑誕生后，也能在相應類型的胰腺癌中取得不錯的效果。

Adagrasib攻堅結直腸癌

結直腸癌也是KRAS突變較為常見的一種癌癥，大約50%的患者攜帶KRAS突變，其中KRASG12C占全部患者的3%~4%。此前，Sotorasib也曾挑戰過結直腸癌，但沒能達到預設目標，遭遇了滑鐵盧。

本次Adagrasib的研究共納入了76名KRASG12C突變的晚期結直腸癌患者，其中44人接受Adagrasib單藥治療，中位年齡59歲；32人接受Adagrasib聯合西妥昔單抗治療，中位年齡60歲。

接受Adagrasib單藥治療的患者中，客觀緩解率23%，中位緩解持續4.3個月，中位無進展生存期5.6個月，中位總生存期19.8個月。

安全性上，93%的患者發生了治療相關的不良反應，34%發生了3級或4級較為嚴重的治療相關不良反應，39%的患者因不良反應減少了藥物劑量。

Adagrasib單藥治療，23%的患者部分緩解

而在接受Adagrasib聯合西妥昔單抗治療的患者中，客觀緩解率46%，疾病控制率100%，中位緩解持續時間、中位無進展生存期和中位總生存期分別達7.6個月、6.9個月和13.4個月。

安全性上，所有患者都出現過治療相關不良反應，16%的患者出現了3級或4級較為嚴重的治療相關不良反應，31%的患者因不良反應減少了Adagrasib的劑量。

Adagrasib聯合西妥昔單抗治療，客觀緩解率46%

此前就有研究發現，結直腸癌會通過重新激活EGFR通路而對KRAS抑制劑產生耐藥性，本次研究中EGFR抑制劑西妥昔單抗與Adagrasib聯用也獲得了比Adagrasib單藥更高的緩解率和更長的緩解持續時間。目前，更大規模的研究已經開始，期待能獲得成功。

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