觀點：肺外周部位浸潤性腺癌手術方式之糾結–個人想法分享

前言：肺結節臨床發現的真是太多了，而多原發早期肺癌的比例也很高，所以早期肺癌行標準的肺葉切除加淋巴結清掃的手術方式越來越受到挑戰。不管JCOG0802、0804，抑或近期發表的CALGB140503等試驗，還有更多的其他相關文章都試圖在解答周圍型早期肺癌是否可以用亞肺葉切除替代傳統標準肺葉切除。

但遺憾的是，直到目前，主流的觀點仍是浸潤性腺癌多選擇肺葉切除加淋巴結清掃，而亞肺葉切除在原位癌與微浸潤性腺癌上有更多醫生接受。前些天，我們在公眾號分享了不同的浸潤性腺癌的幾個病例，并表達我們自己的想法與觀點。

因為隨著多原發肺癌的比例增高，更具個體化、個性化的手術方式應該勢在必行，否則早期浸潤性腺癌就切肺葉，將為后續再檢出肺癌的治療帶來非常大的不利，可如果不加區別的選擇亞肺葉切除，又怕影響治療效果，那也是不合適的，如何做好這道選擇題，是擺在我們所有胸外科醫生面前的、沒有標準答案的考試題。今天依托之前的三個病例，我們做了總結并提出自己的粗淺想法。

（一）早期肺癌的標準術式是“解剖性肺葉切除加淋巴結清掃”

我們先看中華醫學會2022年版的肺癌臨床指南關于手術治療的描述（摘選）：

（1）原則：完整徹底切除是保證手術根治性、分期準確性、加強局控和長期生存的關鍵。

（2）手術方式：解剖性肺切除仍是標準術式（1類推薦證據）。1995年LCSG821前瞻性研究結果顯示，T1期肺癌肺葉切除的局部復發率明顯低于亞肺葉切除，生存率顯著高于亞肺葉切除，因此，目前早期肺癌的標準術式仍為解剖性肺葉（1類推薦證據）。

亞肺葉切除：①解剖性肺段切除：目前意向性肺段切除可適用于以下情況(1類推薦證據)：（a）患者功能狀況無法耐受肺葉切除；（b）腫瘤長徑≤2 cm的周圍型小結節，同時具備以下條件之一：GGO成分（亦即IASLC第八版分期為T1a～T1b）；長期隨訪腫瘤倍增時間≥400 d。②楔形切除：意向性楔形切除可作為以下情況首選推薦(2B類推薦證據)：(a)長徑≤2 cm的周圍型小結節，且具備以下條件之一：實密成分≤0.5 cm；術中冰凍病理為：非浸潤性肺癌（AAH、AIS或MIA）。

按指南的精神，如果是早期肺癌，不論AAH、AIS、MIA或浸潤性腺癌，如果肺葉切除并清掃淋巴結原則上都不違反指南的，而且是1類推薦證據。2021年的病理新分類中，把AAH與AIS歸于腺體前驅病變，但在指南描述以及肺癌分期中都沒有進行相應的改變，而且影像的診斷無法百分之百，病理的診斷也要完全取材，所以實際工作中剔除出肺癌范疇的意義并不大。

那么導致確立這一30來年不變早期肺癌行肺葉切除的研究是怎么來說明肺葉切除好于亞肺葉切除的呢？

在1995年Ginsberg教授回顧性比較了≤3cm T1N0非小細胞肺癌(NSCLC)手術方式對生存的影響，結果顯示肺葉切除組患者的RFS和OS優于亞肺葉切除組，肺葉切除成為浸潤性肺癌手術方式的“金標準”。

但畢竟過去的時間太久了，而且當時入組的是1982年，小于等于3厘米的早期肺癌。那是50年前的事了！那時候的CT清晰度如何？那時候有沒有磨玻璃結節？那時候發現的肺癌多已經是晚期，偶然發現的早期的，也是實性病灶的呀。隨訪胸部CT的普及以及應用增多，清晰度越來越高，近十多年來大量檢出的早期肺癌，雖然病理上也是肺癌，但病期上、生物學行為上應該與上世紀80年代是有巨大差別的！用那時候的研究結論指導現在的治療，顯然有些不合時宜。

（二）權威的、寫入指南依據的亞肺葉切除與肺葉切除比較的研究探索與結果

研究1：JCOG0201:

意義：直接導致了一定程度繞開術中冰凍切片決定手術，而是從影像學判斷腫瘤侵襲性（惡性程度高低），影響手術方式改變，進行撼動早期肺癌肺葉切除的相關研究。

對象：對于≤2 cm且實性腫瘤比率(CTR)≤0.25的腫瘤，診斷非侵襲性腺癌特異性的估計為98.7%。因此，JCOG肺癌研究小組將這種放射學表現定義為影像學非侵襲性肺癌。

結果：研究表明影像學特征可較為準確預測非浸潤性腺癌，且當腫瘤小于等于3厘米、CTR小于等于0.5時，預后良好，可能可從亞肺葉切除中獲益；而實性結節則預后差于混合磨玻璃結節。

研究2：JCOG0804：

意義：在2厘米以內，CTR小于等于0.25的肺結節中確立亞肺葉切除的重要地位。

對象：薄層CT最大腫瘤直徑≤2.0cm且CTR≤0.25的肺癌患者。該研究中楔形切除占8成，除非遇到明顯異常淋巴結，楔形切除術不要求必須做淋巴結活檢。

結果：研究表明對于小于或等于2厘米，CTR小于等于0.25的患者，切緣保證陰性情況下，近100%的5年無復發生存率。所以對此類病粉推薦亞肺葉切除作為首選術式（包括楔形切除與肺段切除）。

研究3：JCOG0802：

意義：在2厘米以內，CTR大于0.5的肺結節中確立肺段切除的地位。

對象：入組CTR＞0.5（非惰性實性為主肺腫瘤），直徑≤2cm的IA期（7th TNM）NSCLC

結果：研究表明中位隨訪時間為7.3年（根據實際治療模式或根據研究方案也類似）：5-yOS，肺葉vs肺段為91.1% vs 94.3% ；5-y RFS，肺葉 vs 肺段為87.9% vs 88.0% 結論：肺段切除術組患者總生存優于肺葉切除術組；而兩組無復發生存率無明顯差異。

（三）其他相關研究的結論同樣表明早期肺癌亞肺葉切除的良好手術效果

1、CALGB140503研究：

北京時間2023年02月09日，國際知名期刊《The New England Journal of Medicine》在線發布了一項美國的Ⅲ期隨機對照研究CALGB140503研究結果。

這是一項比較肺葉切除和亞肺葉切除治療早期外周型非小細胞肺癌的多中心、非劣勢的Ⅲ期臨床試驗，該研究納入2007年6月至2017年3月的臨床分期為T1aN0且術中確認淋巴結陰性并接受亞肺葉切除或肺葉切除的697名非小細胞肺癌患者。最后的結論是：對于腫瘤直徑小于或等于2 cm且經病理證實為肺門和縱隔淋巴結陰性的T1aN0M0周圍型非小細胞肺癌患者，亞肺葉切除術的生存率不亞于肺葉切除術。無論是解剖肺段切除還是楔形切除，亞肺葉切除都是一種有效的非小細胞肺癌治療方法。

2、韓國Gangnam Severance醫院資料：

研究表明病理證實為1期的肺腺癌患者，高分化患者的5年無復發生存率和5年總生存均達95.3%。

3、上海市肺科醫院2022年相關研究：

接受手術治療的1期肺腺癌，淋巴結轉移率在高分化組中只有2.7%，5年無復發生存92.8%；5年總生存高分化組95.7%。

4、LUNG CANCER上的一篇文章：

高分化群體中5年無復發生存率100%，5年總生存率100%。

5、I-ELCAP研究：

139例非實體癌和155例部分實體癌患者的20年肺癌特異性生存率居然均達到100%（純磨玻璃是可以的，但包括混合磨玻璃結節，而且不談磨玻璃占比的話，這個結果我持懷疑態度）。

高分化是什么意思呢？

這些研究都或多或少表明早期肺癌手術治療的非常好的效果。而且高分化的話，淋巴結轉移率低，5年生存率高。這樣的結果再來按照浸潤性腺癌就行肺葉切除加淋巴結清掃顯然在事實上可能會存在過度。而近些年來，多原發早期肺癌的比例卻越來越高，包括同時性的，也包括孤立性肺結節術后再檢出新的。

據《肺部多發磨玻璃結節中西醫結合防治一體化專家共識》：中國肺部多發結節的發病率為13.26%～45.56%，其中GGNs的發病率為20%～40.5%。肺部多發GGNs已經是臨床上一類常見的肺部疾病。多項研究證實，長期存在的GGNs與早期肺癌密切相關。這其實要求我們在診斷為早期肺癌的初次診療方案決策時重視這一問題，要為以后可能發生的再次原發性肺癌的治療留有余地。

（四）肺外周部位浸潤性腺癌手術方式的舉例和思考

如果影像學上表現為純磨玻璃結節（影像學非浸潤性腺癌），術后病理為浸潤性腺癌，這種情況基本上是不會轉移的，而且不管肺段切除或楔形切除效果均非常好：

我們要考慮的是含有實性成分（病理上應該是浸潤的）早期肺癌應該如何。先復習一下前幾天分別分享的這幾個均為浸潤性腺癌的病例：

病例1：混合磨玻璃結節較多磨玻璃成分

這種病灶按指南的意見是可以意向性肺段切除的，因為含GGO成分，而且占比并不少。但我個人一直不太推崇肺段切除，因為在肺門、縱隔淋巴結均采樣的情況下，楔形切除與肺段切除的差別只在于第11組和第12組淋巴結有沒有取到，而按影像學上的表現以及此類病灶研究，本身淋巴結轉移的概率非常低，特別是如果術前PET-CT檢查過沒有懷疑淋巴結轉移時，則更低。況且真有淋巴結轉移，切肺段也不夠，那就不是早期的了。所以我更推崇楔形切除加淋巴結采樣。

病例2：磨玻璃結節整體偏實性，或只有些許磨玻璃成分

這類病灶并不是很致密，按影像上的判斷應該含有貼壁成分，并伴腺泡或乳頭型，不太像實體型或微乳頭型這種高危亞型。但情況與病例1的明顯又不一樣，它的磨玻璃成分少而且不是非常確切，整體密度較高，也顯得雜亂。

此時我們的思考是：位置好，在邊緣部位，能先楔形切除。可以考慮先楔形切除送快速病理檢查，如果不含主危亞型，則加肺門及縱隔淋巴結采樣；如果含高危亞型，特別是占比較高達中低分化程度的，則進一步行肺葉切除并清掃淋巴結更為穩妥。

病例3：實性病灶或基本實性性病灶

這類病灶基本上實性的，磨玻璃成分從影像上看不明顯，而且實性部分毛刺征明顯，病灶整體有收縮力，鄰近血管受影響，胸膜也易有牽拉。當然如果病灶比上面這例更高，那更是要按傳統實性早期肺癌來對待，標準規范的肺葉切除加淋巴結切除是更為穩當的術式。當然本例中居然有40%貼壁感覺有些意外。

（五）個人觀點與推薦：

總結一下以上的內容，并依危險性大小不同情況下推薦的術式：

1、影像學上表現為純磨玻璃結節（病理上約等同于貼壁亞型），不管最后病理是什么，均楔形切除，不需要淋巴結采樣；

2、影像學上表現為混合磨玻璃結節磨玻璃成分占比較多，術中快速也不含高危亞型或高危因素的，楔形切除加肺門與縱隔淋巴結采樣；

3、影像學上表現為磨玻璃密度整體偏高，或伴些許磨玻璃成分的，術中快速切片不含高危亞型或高危因素，楔形切除加肺門縱隔淋巴結采樣；含高危亞型且中低分化的，建議進一步行肺葉切除加系統性淋巴結清掃；

4、影像學上表現為實性病灶的（小于1厘米且術中快速不含高危亞型或高危因素的另說，也可與患方溝通縮小手術范圍）建議按傳統肺癌對待處理，即行標準的肺葉切除加淋巴結清掃術。

注意：臨床實踐中，仍要依隨訪進展速度、是否多發、病人身狀況、心理意愿、術中快速切片類型、術前PET-CT結果等各方面綜合評估并與患方充分溝通，做出個體化、個性化的治療選擇。

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