強強聯合，EGFR突變陽性非小細胞肺癌患者的優選來了

肺癌是中國發病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一。非小細胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常見的病理類型，表皮生長因子受體（EGFR）基因突變是NSCLC最常見的驅動基因突變。在中國NSCLC人群中，EGFR突變占比約為28%，在肺腺癌中，EGFR突變可達到50.2%。目前，第三代EGFR TKI已成為EGFR突變患者的一線治療選擇。

奧希替尼作為首款第三代EGFR TKI在肺癌領域的應用已較成熟，目前指南推薦奧希替尼可用于EGFR敏感突變患者的一線治療，以及第一/二代EGFR TKI治療進展后且EGFR T790M陽性的NSCLC患者的二線治療。但與其他靶向藥物類似，奧希替尼也最終會出現獲得性耐藥，治療進展之后進行腫瘤組織活檢和血漿樣本的分子分型對于后續治療方案的選擇和揭示耐藥機制尤為重要。

EGFR TKI的耐藥機制主要分為EGFR信號通路依賴型和非依賴型，下圖顯示了奧希替尼用于一線和二線治療時的耐藥機制。

[ 奧希替尼耐藥機制示意圖 ]

EGFR信號通路依賴型耐藥機制

最常見的三級EGFR突變是EGFR C797S，發生于外顯子20，占奧希替尼二線治療耐藥病例的10%-26% 。奧希替尼用于一線治療時，C797S 突變發生率為7%，是僅次于MET增的第二常見耐藥機制。對于順式/反式C797S，第四代EGFR TKI、第三代聯合第一代EGFR TKI可能有效。

除C797X突變外， EGFR中還發現了許多其他罕見的點突變。蛋白質結構預測顯示，與C797相鄰的G796 殘基（G796R、G796S 和 G796D）的溶劑前沿突變有可能在空間上干擾奧希替尼與EGFR的相互作用。

研究顯示，L718Q突變可能仍然對第一/二代 EGFR-TKI 敏感，尤其是T790M突變丟失時。EGFR L718Q 是一線奧希替尼治療的耐藥機制，約占耐藥病例的2%。

結構分析表明，G724S突變會導致受體發生構象變化，從而影響奧希替尼的結合。第二代 EGFR-TKI 保留了對G724S 突變的激酶親和力，研究顯示，阿法替尼可克服G724S介導的奧希替尼耐藥性。

EGFR非依賴型耐藥機制

MET擴增

HER2擴增

RAS-MAPK信號通路激活

PI3K信號通路激活

細胞周期蛋白基因變異

基因融合

其他機制

研究顯示，在奧希替尼耐藥患者中， FGFR1基因擴增伴成 FGF2 mRNA 水平比基線高近 20 倍。FGFR1擴增和FGF2水平升高的共存提示自分泌介導的耐藥機制，此外，也有耐藥病例發現FGFR3/FGFR19擴增。此外，其他公認耐藥機制還包括組織學類型和表型轉化和上皮間質轉化（EMT）等。

藥物簡介：該藥是第四代EGFR靶向藥，可以阻斷KRAS-MAPK信號通路，用于治療非小細胞肺癌、結直腸癌、胰腺癌等實體瘤患者，同時也可解除腫瘤免疫抑制微環境，增強現有腫瘤療法治療效果

簡單入排要求：EGFR突變型NSCLC、既往需要用奧希替尼有獲益并持續6個月以上

患者招募 方案二

試驗方案：賽沃替尼片+甲磺酸奧希替尼片

藥物簡介：賽沃替尼是一種小分子c-Met激酶抑制劑，是一款強效、高選擇性的口服MET酪氨酸激酶抑制劑，可選擇性抑制MET激酶的磷酸化，對MET 14號外顯子跳變的腫瘤細胞增殖有明顯的抑制作用。該品種為我國首個獲批的特異性靶向MET激酶的小分子抑制劑，其上市為具有MET 14外顯子跳躍突變（METex14）的晚期非小細胞肺癌患者提供了新的治療選擇

簡單入排要求：一線EGFR-TKI治療前有EGFR敏感突變；一線EGFR-TKI治療后疾病進展后檢測有MET14擴增。排除T790M突變陽性，既往接受過針對c-MET的治療（包括但不限于克唑替尼、Onartuzumab等）；排除既往接受過除EGFR-TKI以外的針對晚期NSCLC的系統抗腫瘤治療

患者招募 方案三

試驗方案：第四代EGFR靶向抑制劑

藥物簡介：該藥與第二代ALK抑制劑布加替尼和第四代EGFR抑制劑BPI-361175的結構都具有一定的相似性。因此這款藥物對于前代ALK抑制劑耐藥的患者、第三代EGFR抑制劑耐藥的患者，以及EGFR/ALK雙突變的患者，都有一定的治療潛力

簡單入排要求：無認可的標準治療方案或對標準治療方案無效或不耐受的晚期非小細胞肺癌患者；確診攜帶EGFR C797S突變和/或ALK陽性的晚期NSCLC患者