鄭州大學第一附屬醫院宗紅教授：晚期膽道惡性腫瘤治療添新證，信迪利單抗聯合安羅替尼獲指南推薦

前言

專家簡介

研究背景

BTC迄今為止仍缺乏有效的二線治療方案，化療仍是主要的治療手段，但目前標準FOLFOX方案的中位OS為6.2個月，中位PFS為4個月，有效率僅為5%^[3]。TOPAZ-1^[4]研究的成功為ICIs在BTC一線治療提供了全新的方向，度伐利尤單抗聯合化療可帶來顯著的生存獲益；然而ICIs單藥在BTC二線治療中療效差異較大，有效率為3%到13%，中位OS為5.2-7.4月^[5]，且尚未獲得一致性認可的臨床療效。因此，晚期BTC迫切需要開發新的二線治療策略。既往PD-L1抑制劑聯合安羅替尼^[2]二線治療BTC顯示出了良好的療效和安全性，本研究驗證了PD-1抑制劑信迪利單抗聯合安羅替尼二線治療BTC的可行性，為這一類難治性腫瘤的治療再添新的證據，值得進一步開展更大規模的臨床研究。

研究設計

本研究是一項單臂、單中心II期臨床研究，計劃納入20例經一線化療后出現進展的晚期BTC患者，采用信迪利單抗（200mg, ivgtt, d1, q3w）聯合安羅替尼（12 mg, po, qd, d1-d14, q3w）治療。主要研究終點為OS，次要研究終點包括PFS，客觀緩解率（ORR），疾病控制率（DCR）和安全性，探索指標為療效與基因組圖譜和腸道微生物組之間的關系。

研究結果

2019年8月至2020年12月，研究共篩選了29例患者，其中20例符合入排標準并接受用藥。截至2021年12月31日，中位隨訪時間為12.5個月，中位OS為12.3（95%CI：10.1-14.5）個月，中位PFS為6.5（95%CI：4.2–8.8）個月（圖1）。根據RECIST 1.1標準，6例患者達到部分緩解（PR），13例為疾病穩定（SD），ORR為30%，DCR為95%。本研究中信迪利單抗聯合安羅替尼安全性良好，3級治療相關不良事件（TRAE）發生率為20%，包括高血壓（10%），γ-谷氨酰轉肽酶升高（5%），血清堿性磷酸酶升高（5%），谷草轉氨酶升高（5%）和丙氨酸氨基轉移酶升高（5%），沒有4-5級TRAE發生。

圖1

本研究同時進行了深入的生物標志物分析，以確定潛在的療效預測因子，為精準治療和優勢人群篩選提供指導和借鑒。研究發現，相較于PD-L1 CPS＜10的患者，PD-L1 CPS≥10患者的OS和PFS獲益顯著（圖2）。AGO2的突變與OS的顯著獲益相關（圖3），患者體內腸道菌群Serratia Marcescens和Raoultella Planticola的低富集與OS的獲益相關（圖4-5）。

圖2

圖3

圖4

圖5

研究總結

本研究中，信迪利單抗聯合安羅替尼二線治療晚期BTC展現出卓越的初步抗腫瘤活性和可控的安全性，為BTC的二線治療提供了靶免聯合治療的新證據。研究中納入的生物標志物分析可能有助于闡明該方案對難治性BTC患者的潛在作用。