【ASCO 2023】CHOICE-01研究最終OS結果重磅發布，刷新一線非鱗NSCLC長生存紀錄

CHOICE-01研究^[1]在本次ASCO大會公布了其最終的總生存數據，通過令人驚艷的數據證實了其在晚期NSCLC一線治療中的顯著獲益。該結果顯示，特瑞普利單抗聯合化療組相比單純化療組可顯著延長一線晚期NSCLC患者的總生存，中位OS分別為23.8個月 vs 17.0個月（HR=0.73 [95% CI 0.57-0.93]；P=0.0108），死亡風險降低27%。此外，免疫治療帶來的拖尾效應更凸顯了以OS為標準的PD-1單抗療效評估，一線特瑞普利單抗聯合化療的3年OS率達32.5%（圖1）。值得關注的是，在對照組患者交叉至特瑞普利單抗治療比例高達61.4%情況下，特瑞普利單抗聯合化療組的OS仍可顯著改善。OS作為評估所有腫瘤治療藥物療效的金標準，本次OS數據更新證實了特瑞普利單抗聯合化療的長生存優勢。

圖1. 總人群的最終OS分析

亞組分析顯示，相較單純化療，非鱗癌患者接受特瑞普利單抗聯合化療的OS獲益突出，中位OS達到了27.8個月（ vs 15.9個月；HR = 0.49，P < 0.0001），刷新了一線免疫聯合化療的長生存紀錄，降低了51%的死亡風險。盡管交叉率較高，相比單純化療組，特瑞普利單抗聯合化療組的中位OS仍提高了11.9個月，3年OS率提高了一倍以上（41.0% vs 18.9%）（圖2），在非鱗NSCLC患者中，特瑞普利單抗聯合化療長生存優勢凸顯。

圖2. 非鱗癌患者的最終OS分析

此外，TMB亞組分析結果顯示，無論TMB水平如何，特瑞普利單抗聯合化療一線治療均可改善晚期NSCLC患者的OS獲益，且高TMB（HR=0.68）與低TMB（HR=0.75）患者的OS獲益相似（圖3）。

圖3. 基于TMB亞組的OS分析

在PD-L1表達亞組，PD-L1 TC<1%和PD-L1 1%≤TC<50%的患者接受特瑞普利單抗聯合化療一線治療均顯示出OS改善。值得注意的是，PD-L1 TC≥50%的患者兩組間OS獲益無差異，HR為0.91，原因可能在于接受單純化療的患者進展后交叉至特瑞普利單抗治療組，PD-L1 TC≥50%單純化療組的中位OS達28.4個月，仍高于PD-L1 TC<50%患者的OS結果（圖4）。

圖4. 基于PD-L1表達亞組的OS分析

長期安全性數據顯示，最常見的治療期間出現的不良事件（TEAE）主要是化療引起的血液學毒性，特瑞普利單抗聯合化療的3級及以上TEAE發生率與單純化療相似（78.9% vs 82.1%），安全性與既往研究報道一致，整體可控可管理，未發現新的安全信號。綜合本次ASCO公布的3年OS數據以及長期安全性，CHOICE-01研究充分證實了特瑞普利單抗聯合化療可為晚期一線NSCLC患者帶來長期生存獲益。

CHOICE-01研究采用全外顯子測序（WES），從基因組層面探索了免疫治療的生物標志物，以分析基因組改變與生存獲益之間的相關性。結果顯示，相較于無FA-PI3K-Akt信號通路突變的患者，存在突變的患者接受特瑞普利單抗聯合化療的PFS與OS獲益更好，結果出乎意料。既往研究顯示，PI3K-Akt通路的PTEN 等缺失會抑制免疫微環境，導致患者預后變差^[2]。深入分析表明，PI3K-Akt通路上的變異大多富集在黏著斑（FA），進而引起FA-PI3K-Akt信號通路的失活。此外，干擾FA信號通路可以增強免疫監視，并使腫瘤對免疫治療產生反應，激活免疫應答^[3-6]。除此之外，CHOICE-01研究長期隨訪的生存分析還顯示，IL-7信號通路突變與更好的PFS和OS有關，SWI/SNF通路突變與更好的PFS相關（圖5）。

圖5. 生物標志物分析：信號通路改變

CHOICE-01研究同時采用血液樣本和組織樣本進行檢測，進一步分析了游離DNA（cfDNA），以探索基于血液樣本檢測的TMB和基因組改變。研究發現，基于血液樣本檢測的TMB與基于組織樣本檢測的TMB密切相關，并且兩者結果一致。組織樣本檢測是目前的“金標準”，既往生物標志物多采用組織樣本進行檢測，但仍有部分患者沒有足夠的組織樣本進行全面的檢測，因此血液樣本成為替代的腫瘤檢測樣本，本研究也顯示了血液樣本作為腫瘤樣本檢測的可行性。另外，基于血液樣本檢測的TMB在ITT人群和非鱗癌人群中可作為PFS的預測性生物標志物（圖6）。

圖6. 生物標志物分析：TMB

除此之外，CHOICE-01研究還探討了ctDNA清除是否可以作為PFS或OS的預測性生物標志物。結果顯示，對于ITT人群和非鱗癌人群，雖然ctDNA清除與PFS無統計學相關性，但在特瑞普利單抗聯合化療組中顯示出對OS的預測性。而在單純化療組中，ctDNA清除似乎與治療預后無關（圖7）。該結果提示，C3D1時血液中的ctDNA清除可能是OS的潛在預測因子。

圖7. 生物標志物分析：ctDNA清除

隨著腫瘤精準治療理念的普及，探索具有臨床指導意義的生物標志物是當前的重要任務。CHOICE-01研究設計的初衷是希望能夠更精準的篩選出免疫治療的獲益人群，深入分析免疫治療的預測因素，為臨床實踐指明方向。因此該研究最大的亮點就是前瞻性采用更高深度測序的全外顯子測序（WES）進行生物標志物探索，以提供更廣泛的基因組變異信息，具有高度臨床指導價值。本次CHOICE-01研究對生物標志物的探索是一次具有啟發意義的探索，從基因到通路，CHOICE-01研究為NSCLC生物標志物探索開拓了新方向，助力精準治療向前邁出重要一步。這一舉措在目前精準治療的時代背景下更有意義，CHOICE-01研究正在開辟和引領著中國NSCLC走向精準治療之路。

王潔 教授

? 主任醫師，協和醫大長聘教授，博士生導師

? 中國醫學科學院腫瘤醫院內科主任

? 2021年何梁何利基金科學技術與進步獎獲得者

? 國家“杰出青年”基金獲得者

? 教育部創新團隊帶頭人

? 第七屆中國青年女科學家獎獲得者

? 入選國家百千萬人才工程并獲有突出貢獻中青年專家稱號

? 中國臨床腫瘤學會（CSCO）副理事長

? CSCO小細胞肺癌專家委員會副主任委員

? CSCO非小細胞肺癌專家委員會候選主任委員

? 中國醫師協會腫瘤多學科專委會主任委員

? 中國抗癌協會肺癌專業委員會副主任委員

? 北京醫學會腫瘤分會副主任委員

? 北京慢性病防治與健康教育研究會副會長

鄔麟 教授

? 主任醫師，博士生導師

? 湖南省腫瘤醫院（中南大學湘雅醫學院附屬腫瘤醫院）胸部內二科主任

? 中國抗癌協會老年腫瘤專業委員會副主任委員

? 中國南方腫瘤臨床研究協會（CSWOG）常務理事

? CSWOG肺癌專業委員會副主任委員兼秘書長

? 中華醫學會腫瘤學分會腫瘤內科專委會委員

? 中國臨床腫瘤學會(CSCO)理事

? 中國抗癌協會臨床化療專業委員會常委

? 中國抗癌協會肺癌專業委員會委員

? 中國抗癌協會原發灶不明及多原發癌專委會常委

? CSCO罕見腫瘤專家委員會常委、非小細胞肺癌專家委員會委員

? 中國醫促會腫瘤姑息治療與人文醫學專委會常委

? 湖南省健康服務業協會腫瘤防治分會理事長

? 湖南省抗癌協會腫瘤化療專業委員會主任委員

? 湖南省醫師協會腫瘤醫師分會副會長

? 湖南省抗癌協會肺癌專業委員會副主委

? 湖南省抗癌協會分子靶向治療專業委員會副主委

? 湖南省抗癌協會腫瘤精準醫學專業委員會副主委

? 北京醫學會腫瘤分會副主任委員

? 北京慢性病防治與健康教育研究會副會長