【醍醐音】之黃曉波教授、鄒立群教授：聚焦HER2+乳腺癌，探索優化放療與抗HER2治療的聯合應用

放療是乳腺癌綜合治療中重要的局部治療手段。從治療效果來看，放療已經超越了“局部治療”的概念，其不僅可以提高局部區域控制率，還可以通過放療遠隔效應來降低遠處轉移風險，從而改善患者的遠期生存乃至總生存。

目前早期乳腺癌術后輔助放療主要包括以下三種：

第一，保乳術后的放療。絕大多數患者在保乳術后要常規進行放療，保乳術后放療的方式包括全乳放療±瘤床加量放療，以及對于有腋窩/內乳等淋巴結轉移高復發風險的患者可以給予鎖骨上下引流區±內乳淋巴結的區域放療。保乳術后放療從分割方式到治療靶區、療程，都有不同的種類。

既往常規所行的全乳+瘤床分割放療，現已逐漸被中等劑量大分割放療所取代，并已成為國內外放射治療指南推薦的金標準。此外，一些特殊人群還可以實施部分乳腺加速放療，即在瘤床及周邊區域進行短程、更大分割的照射，使療程更短、毒性更小。即使是全乳放療，目前也有全乳超大分割放療的單周方案，可以提供等效、等毒，但更短程、更方便的放療模式。

第二，保腋窩的放療。現在對于cN0前哨淋巴結活檢后少陽性的患者、新輔助治療后需要降期以及前哨淋巴結活檢假陰性率低的患者，目前也開始嘗試用前哨淋巴結活檢來替代腋窩淋巴結清掃。保腋窩放療主要是在聯合全乳或胸壁照射的基礎上再加上低中位腋窩放療，以免除淋巴結清掃。保腋窩放療與腋窩淋巴結清掃療效相似，可以達到同樣的腋窩控制、同樣的遠期生存，而上肢水腫等腋窩術后并發癥更少。

第三，全乳切除+乳房重建術或改良根治術后放療。針對腫瘤≥5公分、區域淋巴結轉移≥4個的高復發風險患者，或僅有1~3個區域淋巴結轉移，但合并有高復發風險因素（新輔助化療后仍然有陽性淋巴結殘留，或初始分期較高）的患者，以及新輔助化療后達到ypN0或完全病理緩解（pCR）的患者，目前大部分都需要常規進行術后胸壁+區域淋巴結放療。

總體而言，基于目前國內外的指南和中國的臨床實踐，早期乳腺癌術后放療應用廣泛，并發揮著重要作用。臨床醫生需要結合具體的外科手術方式以及患者術后風險分層，并在乳腺癌分子分型指導下來選擇適當的放療方式。

結合本中心的臨床經驗，術后放療所產生的骨髓抑制不良反應相對較輕，血小板減少大多為1~2級。由于術后放療照射到的部位主要包括全乳、胸壁、瘤床或區域淋巴結，而具有造血功能的主要是不規則骨和扁骨，因此放療所致骨髓抑制發生率并不高。

目前隨著放療分割方式的改變，從常規分割到大分割到超大分割，單次分割劑量逐漸增加，總劑量明顯減少，這也使得骨髓抑制發生率更低、發生程度更輕。另外，隨著照射靶區逐漸縮小，例如部分乳腺加速放療等，骨髓抑制不良事件幾乎不會發生。因此，只要患者骨髓基礎功能良好，基本足以耐受術后放療，尤其是先進精準的更小靶區、更短療程的大分割和超大分割放療。

在早期無靶向或少靶向治療時代，HER2+早期乳腺癌預后較差，輔助放療可降低局部區域復發風險，具有重要的治療地位。隨著多元化抗HER2治療時代的到來，曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、T-DM1以及小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）等藥物目前都逐步應用于早期乳腺癌新輔助、輔助治療以及輔助強化治療階段，HER2+早期乳腺癌整體預后和療效得到了很大改善，整體預后已接近Luminal A型患者。

因此，在規范開展術后放療的基礎上，目前已逐漸開始探討個體化、優化放療。綜合來看，個體化放療主要可分為兩大優化方向：首先，對于臨床分期較早、預后較好的患者，可嘗試放療減法。現在已有探索性分析結果顯示，在部分N0保乳術后的患者中免除瘤床放療加量療效相當；N1患者保乳術后或可免除區域淋巴結放療，全乳切除術后或可免除整個區域乃至胸壁放療。

此外，還有一些真實世界數據和臨床實踐正在探索放療減法，部分報道令人鼓舞，但放療減法方案尚未成熟，仍有待后續的研究探索。其次，對于高危患者特別是靶向治療不敏感患者可開展強化放療，以及與新型靶向治療的強強聯合綜合治療。

放療在早期乳腺癌治療中具有非常重要的地位，無論是保乳術后，還是乳房切除術后，放療可降低三分之二的局部區域復發以及10%～15%的任意部位首次復發，提高乳腺癌特異性生存率，甚至提高總生存率¹。在乳腺癌治療的不同階段，放療均不可或缺。隨著放療技術的提高，以及對乳腺癌分子分型的認知加深，乳腺癌的個體化治療在逐步開展。

對于高齡患者、有合并癥的患者，以及cN1新輔助治療后達ypN0/pCR的患者，后續將繼續探索個體化、優化放療，明確放療范圍及劑量。目前有一些國外研究正在探索保乳術后放療患者的個體化放療方案，期待今后有更多的循證醫學證據出現，給臨床帶來更多指導。

HER2+乳腺癌是所有乳腺癌中腦轉移發生率和發生風險最高的分子亞型⁵。放療目前仍然是腦轉移患者的標準治療，主要包括全腦放療和立體定向放療。對于臨床預后良好且少轉移（1-3個）的腦轉移，優先選擇立體定向放療，具有明顯癥狀或占位效應的可首選手術治療±術后瘤床放療。

目前立體定向放療已逐漸擴大指征，對于腦轉移數目≤10個的患者，中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南推薦局部的立體定向放療±手術治療⁶。對于多發性腦轉移或腦膜轉移患者，若在不具備立體定向放療技術的基層醫院進行治療，也可選擇全腦放療。在此基礎上，還建議對目標病灶進行局部加量強化治療。另外，需要強調的是，臨床上應采用保護海馬體區域的全腦放療方式，以減少全腦放療對記憶、認知功能的損傷。

目前而言，小分子TKI、ADC藥物均在HER2+乳腺癌腦轉移患者中進行了研究探索，且帶來了較好療效數據。所以這對放療也提出了相應挑戰——藥物治療效果好，是否可以推遲或者避免放療？對此，需要從以下幾個方面來考慮聯合應用的治療順序和時機：第一，評估患者是否為潛在可治愈。若患者為寡轉移，且是潛在可治愈者，即使抗HER2靶向治療效果好，也需要積極進行立體定向放療；對于多發腦轉移且無法治愈的患者，需要盡可能控制腦轉移的癥狀。

第二，評估患者是否存在活動性病變及預后。如果患者存在活動性病變，并且有腦轉移癥狀和占位效應時，要盡早使用放療，讓患者更早獲益；對于預后較好的無癥狀腦轉移患者，抗HER2治療可以達到較好的客觀緩解率（ORR）率，則可以優先進行抗HER2靶向治療，延遲放療。

第三，評估患者顱內、顱外病變的嚴重程度。如果患者以顱外病變為主，顱內病變穩定或無癥狀，應優先進行抗HER2治療和其他的系統治療；如果患者顱外病變控制穩定，而顱內病變在進展，并且有癥狀或占位效應，則應在第一時間進行放療。

無論是立體定向放療，還是全腦放療，亦或是孤立病灶的手術治療，都是較好的腦轉移治療手段。ADC藥物和小分子TKI藥物對于HER2+乳腺癌腦轉移均有療效，且大多數研究都主要入組穩定性腦轉移患者，其中HER2CLIMB研究和TUXEDO-1研究入組了部分活動性腦轉移的患者，初步展示了圖卡替尼和T-DXd在活動性腦轉移患者中的潛力^7,8。

今年美國臨床腫瘤學會（ASCO）會議上發布了一項小分子TKI ZN-1041治療HER2+實體瘤的研究。ZN-1041具備高度血腦屏障通透性，該研究證實，無論是單藥治療，還是聯合卡培他濱、曲妥珠單抗，ZN-1041對未經TKI治療的HER2+乳腺癌腦轉移患者均具有良好的療效和安全性⁹。

總體而言，對于HER2+乳腺癌腦轉移患者，如果沒有顱外病灶，治療原則是“以局部治療為主，全身治療為輔”；如果顱外、顱內均有病灶，治療原則是以全身治療為主；如果無腦轉移癥狀，則可以在全身治療的情況下，密切觀察患者顱內病灶的變化，出現癥狀時可補充局部治療。從整體來看，臨床醫生需要根據患者的具體情況，以及各醫院可及的治療手段來選擇個體化的治療方案。

總體而言，對于有放射治療指征和有放射治療需要的HER2+腦轉移乳腺癌患者，整體治療首先要保證安全第一，其次再去選擇放療聯合抗HER2同期治療。小分子TKI能更好地通過血腦屏障，今年ASCO公布的關于小分子TKI藥物ZN-1041藥物的研究顯示，ZN-1041與當前已獲批的抗HER2 TKI相比，有更高的血腦屏障穿透性，可潛在用于治療HER2+乳腺癌腦轉移的患者以及預防腦轉移的發生⁹。實際上，無論是大分子單抗還是小分子TKI，與放療聯合應用都可以在15天左右增加血腦屏障的通透性，使藥物在腦轉移病灶中的血藥濃度大幅度提升。所以，臨床中需要進一步探討放療和靶向治療聯合應用的時機。

基于目前的臨床研究和臨床實踐經驗，在HER2+乳腺癌腦轉移患者中，我們對于放療聯合抗HER2治療的同期應用仍持有保守態度。因為晚期乳腺癌患者身體耐受性較差，前期大多進行了多藥物和多系統局部治療，此時同期進行放療可能會導致嚴重的藥物毒性反應。既往有研究報道，HER2+乳腺癌腦轉移患者立體定向放射手術和T-DM1聯合治療在同期治療時會出現局部腦壞死的治療副作用¹¹。因此，對于活動性腦轉移患者，以及既往經過局部治療的患者，放療與抗HER2治療兩者聯合同期治療的風險更大，所以建議晚期乳腺癌腦轉移患者序貫應用放療及抗HER2治療。