癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）是最常見的非霍奇金淋巴瘤亞型，具有高度異質性和侵襲性[1]。該類患者需要采用足量、足療程化療以期腫瘤在短期內得到緩解，而治療過程中往往伴隨腫瘤治療所致血小板減少癥（CTIT）等并發癥的發生[2,3]。CTIT增加患者出血風險的同時，還可能嚴重影響腫瘤治療進程及臨床療效，故而有效管理CTIT至關重要[2]。
本期鄭州大學第一附屬醫院李亞青醫師分享了一例DLBCL患者治療期間出現的CTIT的診療管理，鄭州大學第一附屬醫院王新華教授進行了精彩點評，醫脈通特別整理，期待為CTIT的臨床治療提供參考。
病例分享專家
李亞青 醫學博士
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醫學博士，鄭州大學第一附屬醫院 腫瘤內科 主治醫師
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鄭州大學及挪威奧斯陸大學聯合培養博士研究生
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中國抗癌協會腫瘤生物治療專業委員會委員
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河南省抗癌協會癌癥篩查與早診早治專業委員會委員
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河南省腫瘤防治聯盟淋巴瘤專業委員會委員
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主持河南省高等學校重點科研項目一項，省部聯合共建項目一項
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擅長惡性實體性腫瘤及淋巴瘤的化療、分子靶向及免疫治療
病例資料
一般資料：患者男，56歲。
主訴：上腹部疼痛3月余。
現病史：患者3月前于外院診斷胃竇DLBCL（生發中心亞型）。此外，PET-CT檢查發現肝硬化、脾臟腫大、門脈高壓伴側枝循環形成。2022年3月4日、2022年3月29日分別接受2個周期的R-CHOP方案化療。2022年4月18日進入我院。
*PET-CT，正電子發射計算機斷層顯像；R-CHOP，利妥昔單抗+環磷酰胺+多柔比星/表柔比星+長春新堿+潑尼松
既往史：2010年確診乙型病毒性肝炎、肝硬化、門靜脈高壓、側枝循環形成。2012年食管-胃底靜脈曲張破裂出血，行胃鏡下胃底曲張靜脈套扎術。
02
胃鏡檢查
進鏡距門齒30cm以下可見食管壁黏膜靜脈顯露。胃竇巨大潰瘍樣改變，潰瘍長徑約2cm。診斷為食管靜脈顯露，胃淋巴瘤治療后。
胸腹部CT檢查
雙肺少許輕微炎癥，右肺葉間裂類結節；肝硬化、脾臟腫大、門靜脈主干栓子形成，脾靜脈迂曲擴張；膽囊炎并膽囊結石；前列腺鈣化灶。
圖1 胸腹部CT檢查結果
骨髓活檢
胃竇活檢示符合DLBCL，生發中心B細胞樣（GCB）型。免疫組化示CyclinD1（-），SOX-11（-），P53（70%+），PD-1（70%+）。
伴隨診斷
PD-L1（22C3）:CPS（20）。
分子檢測
送檢組織標本中未見C-MYC、Bcl-2及Bcl-6基因斷裂；送檢組織標本中未檢測到TP53基因第5/6/7/8外顯子的相關位點突變。
基因檢測
EZH2、KMT2C突變。
03
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DLBCL（GCB型，IE期，侵犯胃竇壁；aaIPI評分0分；低危）；
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慢性乙型病毒性肝炎，肝硬化，門靜脈高壓，脾臟腫大，脾功能亢進；
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食管靜脈曲張破裂出血，食管胃底靜脈套扎術后。
*aaIPI，經年齡校正的國際預后指數評分
04
1
2022年3月4日、3月29日
在外院接受了2個周期的R-CHOP方案治療。
2
2022年4月19日-4月25日
II級血小板減少，予以升板治療。
3
2022年4月27日
療效評估顯示，R-CHOP方案治療2個周期的療效為疾病穩定（SD），擬調整治療方案為R-GDP（利妥昔單抗+吉西他濱+順鉑+地塞米松）。
4
2022年5月2日
接受第1個周期R-GDP方案治療。治療后患者出院，5月12日回院復查發現血小板降至8×109/L，予以升板治療。
5
2022年5月24日
接受第2周期R-GDP方案化療。療效評價為部分緩解（PR）。治療后血小板持續降低，最低至16×109/L，予以升板治療。
6
2022年6月17日
接受第3周期R-GDP方案化療。化療前與患者溝通預防血小板減少，未采納。
7
2022年6月23日-7月7日
化療后5天，發生II級血小板減少，開始升板治療。升板治療之初，血小板繼續下降，最低值達22×109/L。升板治療7天患者血小板無明顯改善。因患者骨髓結果未見明顯異常，考慮血小板減少可能與乙肝、肝硬化和脾功能亢進有關，擬擇期行脾臟栓塞術并調整了升板治療藥物劑量，此后患者血小板快速提升。期間間斷發熱，肺炎克雷伯桿菌感染，經抗生素治療后體溫控制可。
8
2022年7月15日
行脾動脈栓塞術。
9
2022年7月25日
利妥昔單抗治療。
10
2022年7月23日-8月3日
II級血小板減少，予以升板治療。
圖2 患者診療經過
*PLT，血小板
05
療效評價
R-GDP方案治療2個周期后
胃鏡檢查示食管靜脈顯露，胃淋巴瘤治療后。胃竇黏膜病理檢查顯示，黏膜慢性炎，送檢組織未見腫瘤證據。PET-CT檢測顯示胃竇部胃壁略增厚，放射性分布，較濃聚，SUVmax約5.9（肝臟SUVmax約3.5，縱隔血池SUVmax約2.3）。
圖3 PET-CT檢查結果
*SUV，標準攝取值
R-GDP方案治療3個周期后
胃鏡檢查示進鏡距門齒30cm以下可見食管左側壁有靜脈隆起，呈條索狀，曲張靜脈表面呈藍色。胃竇后壁見一巨大深潰瘍，上覆白苔，周圍粘膜呈結節樣充血，取活檢。診斷食管靜脈曲張（輕度），胃淋巴瘤化療后。胃竇3塊病理診斷為黏膜慢性炎伴潰瘍。
圖4 胃鏡檢查結果
PET-CT檢測顯示胃竇部胃壁略增厚，放射性分布較濃聚，SUVmax約3.7（肝臟SUVmax約3.3，縱隔血池SUVmax約2.2）。
圖5 PET-CT檢查結果
06
CTIT治療經過
1
2022年4月19日-4月25日
入院檢查顯示R-CHOP方案治療導致患者出現II級血小板減少，血小板（PLT）計數為52×109/L，予以重組人血小板生成素（rhTPO）治療，治療后PLT計數得到改善。
2
2022年5月12日-5月19日
R-GDP方案治療后患者出院，5月12日（化療結束10天后）回院復查發現PLT計數降至13×109/L，予以血小板輸注（4U）聯合rhTPO（15000U皮下注射1天）治療。此后予以血小板輸注（2~4U/天）4天，患者PLT計數經最低值8×109/L后緩慢上升。升板治療6天后患者仍為III級CTIT，予以rhTPO（7500U皮下注射1天）治療。此次CTIT治療歷時8天恢復至II級。
3
2022年5月30日-6月14日
本周期R-GDP化療后第6天，患者PLT計數降至57×109/L，隨后進一步降至23×109/L，先后予以海曲泊帕（5mg qd，連續使用7天）聯合rhTPO/血小板輸注治療，以期縮短血小板減少的時間，減輕CTIT嚴重程度。化療后12天，患者PLT計數達最低值16×109/L。此后予以rhTPO（15000U皮下注射1天）聯合海曲泊帕（5mg qd，連續使用7天）升板治療，1周后（6月14日）患者PLT計數升至141×109/L。
4
2022年6月23日-7月7日
第3周期R-GDP化療前與患者溝通，建議進行CTIT二級預防，患者未采納。化療后第5天，患者PLT計數降至55×109/L，予以rhTPO 15000U皮下注射3天后，患者PLT計數仍在降低，故聯用海曲泊帕2.5mg qd治療，連續使用7天。聯用后PLT計數無明顯提升，加大rhTPO劑量后PLT計數仍無明顯提升，隨后加大海曲泊帕劑量至7.5mg qd，并聯合rhTPO治療，此后患者PLT計數逐步上升，4天后CTIT恢復至II級，6天后恢復至I級。
5
2022年7月15日
行脾動脈栓塞術。
6
2022年7月23日-8月3日
7月23日檢測患者PLT計數為61×109/L，給予海曲泊帕5mg qd，連續使用14天。7月25日患者接受了利妥昔單抗治療，考慮到治療對PLT計數的不利影響，7月26日給予rhTPO 15000U皮下注射2天。此次升板治療期間患者PLT計數迅速改善。
圖6 患者治療過程中血小板計數變化
DLBCL屬于高侵襲性腫瘤，惡性B細胞可能累及淋巴結、胃腸道、肝臟、脾臟、骨髓或其他器官[4]，患者生存結局差，需要積極治療。R-CHOP、R-GDP等方案是DLBCL的經典治療方案[3]，但這種多藥、多療程聯合治療方案骨髓抑制發生率高[2,5]，并且藥物毒性隨著治療周期的增加呈現累積效應，導致患者后期出現的CTIT可能愈加嚴重[6]，因此需要對患者CTIT進行良好的管理，以保證抗腫瘤治療順利進行，為患者爭取最大獲益。
該患者有慢性乙肝、肝硬化病史，且檢查發現門靜脈高壓和脾功能亢進，這類患者本身可能存在血小板減少[7]，加之采用含有吉西他濱和順鉑等骨髓抑制發生率高的方案[2]，治療過程中頻繁發生嚴重CTIT且升板較為困難，特別是在第3周期R-GDP方案治療后，患者的CTIT經24日才恢復正常，導致每隔3周進行1次的化療延遲了17日。
所以，有效治療CTIT并使PLT計數在下一化療周期開始前恢復正常對患者如期、足劑量、足療程完成后續化療，取得更佳的療效至關重要。在CTIT的治療中，使用了rhTPO、血小板輸注以及海曲泊帕等目前治療CTIT的各種單藥及聯合方案。幾經嘗試發現海曲泊帕聯合rhTPO治療可有效提升患者血小板計數，為患者抗淋巴瘤治療成功帶來了希望。
海曲泊帕為我國自主研發的新型小分子、非肽類血小板生成素受體激動劑（TPO-RA），結構經改造升級后療效增強、肝腎毒性降低[8]。其通過與血小板生成素受體（TPO?R）的跨膜區相結合，激活TPO?R依賴的STAT、PI3K和ERK信號轉導通路，刺激巨核細胞增殖和分化，促進血小板生成[8]。因其與TPO?R跨膜區結合，不同于rhTPO與胞外區結合的作用機制，故與rhTPO聯合使用可發揮協同增效作用，縮短升板治療時間，更高效地提升血小板水平[8,9]。
本例患者的治療也充分印證了此點。加之該患者伴肝硬化、脾功能亢進等會引起血小板降低的合并癥，其CTIT經海曲泊帕單藥及聯合治療成功得到控制，提示海曲泊帕在該類患者中也有臨床潛力，期望未來在該領域有更廣泛的應用，造福更多患者。
專家點評
王新華 教授
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鄭州大學第一附屬醫院 腫瘤內科
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主任醫師、博士、碩士生導師
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中國抗癌協會腫瘤精準治療委員會副主委員
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中國醫藥教育協會淋巴疾病專業委員會委員
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中國老年淋巴血液腫瘤專業委員會青年委員
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河南省抗癌協會淋巴瘤專業委員會委員
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河南省免疫學會委員
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河南省淋巴瘤診療中心骨干成員
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擅長：淋巴瘤、食管癌、乳腺癌、肺癌、胃癌等多種惡性腫瘤的診斷治療，尤其對淋巴瘤的基礎與臨床方面有較深的研究。
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2014年-2016年受國家留學基金委委派至美國希望之城國際醫療中心（City Of Hope International Medical Center）淋巴瘤生物中心學習深造2年。
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主持參與國家級、省廳級科研項目5項， 發表專業論文30余篇
醫脈通：依您看，本例患者治療過程中出現CTIT的原因有哪些？
王新華教授：該患者發生CTIT，可能原因包括兩個方面：
其一為接受的治療方案：患者先后接受了R-CHOP、R-GDP方案治療，文獻報道R-CHOP方案治療患者3~4級CTIT發生率為5~9%[10]，而含吉西他濱方案如GDP等治療非霍奇金淋巴瘤，全等級CTIT發生率達50%以上，最高可達73%，其中3~4級CTIT發生率約20%，最高達48%[2]。R-CHOP、R-GDP作為淋巴瘤常用治療方案，治療過程中普遍會發生CTIT，應重視CTIT的防治。
其二為慢性肝炎、肝硬化病史以及脾臟腫大和脾功能亢進。脾臟是血小板儲存和代謝的重要器官，脾亢與巨脾會導致血小板破壞增加[11]。此外，肝臟是促血小板生成素（TPO）的主要合成場所，肝硬化會導致肝臟TPO產生減少，進而導致血小板生成減少。肝硬化患者在TPO生成減少和脾臟對血小板破壞增加的雙重作用下，血小板減少的可能性顯著增加[12]。在臨床上，約70%的肝硬化患者伴有血小板減少。因此，腫瘤患者伴脾亢/脾腫大以及肝硬化等更應關注CTIT的防治。
醫脈通：依您看，該患者是否有必要進行二級預防？若有必要，如何進行二級預防？
王新華教授：該患者外院R-CHOP方案治療后血小板最低至37×109/L，而R-GDP方案治療后血小板計數又降至8×109/L、16×109/L，反復出現CTIT并且從開始的III級加重至IV級，除了跟治療方案有關，也是骨髓毒性隨治療周期增加而累積的體現；目前患者已因嚴重CTIT而延遲第4周期化療，若不改變現狀，后續化療可能進一步受影響。同時患者本身存在肝硬化和脾功能亢進，發生自發性出血的風險極高。
因此，對該患者積極進行CTIT二級預防能避免在后續治療中發生嚴重出血事件從而導致不良結局，減少血小板輸注，降低治療費用。此外，積極進行CTIT預防才能保證患者按時、足劑量、足療程完成后續聯合化療，取得更好的療效。因此，建議該患者進行CTIT二級預防。
2023年CSCO《腫瘤治療所致血小板減少癥診療指南》對二級預防人群及使用方法做出了推薦，針對上一周期血小板計數<50×109/L的患者，以及<75×109/L且有出血高風險因素的患者，可使用升板藥物進行預防，如口服藥物海曲泊帕（II級推薦，2A類證據）[5]。
醫脈通：請您結合本病例談談海曲泊帕的臨床潛力及未來的應用前景。
王新華教授：在該DLBCL病例CTIT的治療中，海曲泊帕聯合rhTPO顯示出較好的升板效果，提示海曲泊帕聯合療法及海曲泊帕單藥在DLBCL的CTIT治療領域具有廣闊的研究價值和應用前景。
此外，海曲泊帕聯合療法及海曲泊帕單藥在實體瘤CTIT的治療領域已積累了較多的循證醫學證據。國內一項關于58例CTIT患者的回顧性研究數據顯示，海曲泊帕（5mg/d）聯合rhTPO治療7天的緩解率顯著優于rhTPO單藥（75% vs 30%，P<0.05），中位治療時間較rhTPO單藥縮短3天（6.5天 vs 9.5天；P<0.001），提示海曲泊帕聯合治療可更快、更有效地提升血小板水平[9]。而海曲泊帕單藥治療CTIT的多中心、隨機、Ⅱ期臨床研究顯示，海曲泊帕（起始劑量7.5mg/d）可顯著提高CTIT患者的治療緩解率（P=0.0001），且患者耐受性良好[13]。
除了用于CTIT的治療，海曲泊帕在實體瘤CTIT的預防中亦展現出巨大的潛力。在一項前瞻性研究中，患者接受海曲泊帕預防性給藥后均有效預防了CTIT的發生（即PLT計數≥100×109/L）[14]。基于良好的療效，海曲泊帕獲得2023年CSCO《腫瘤治療所致血小板減少癥診療指南》Ⅱ級推薦用于CTIT的預防和治療[5]。
綜合來看，海曲泊帕在包括血液腫瘤及實體瘤在內的所有腫瘤患者的CTIT預防和治療領域都有巨大的應用潛力。此外，海曲泊帕為口服制劑，提高了患者的治療依從性，減少了患者頻繁往返醫院的次數，為CTIT的院外管理提供了很大的便利。期待未來前瞻性研究以及真實世界病例的積累，讓海曲泊帕及其聯合方案給腫瘤患者帶來更多獲益。
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