大突破!全球首個糞便移植抗癌臨床結果出爐,益生菌成免疫治療關鍵

今年5月，首個糞便微生物療法獲批上市，“吃屎治病”這個重口味療法真的成為了現實。不過，這次獲批糞便微生物療法主要是用來治療艱難梭菌感染，還并非我們所期待的抗癌奇方。

而就在2個月后，全球首個糞便微生物治療癌癥的臨床試驗結果公布[1]：

20位在糞菌移植后接受PD-1單免疫治療的黑色素瘤患者中，4人完全緩解，9人部分緩解，2人病情穩定6個月以上，客觀緩解率和臨床獲益率分別達到了65%和75%。

作為對比，以往臨床研究中采用類似療法的患者，客觀緩解率和臨床獲益率大約分別為42%~45%和54%~63%，真實世界中大約分別為17.2%~51.6%和39.1%和67.7%。

免疫治療自誕生之時，就以極佳的療效和較低的有效率聞名于世。比如最先應用免疫治療的黑色素瘤中，就有一半左右的患者會發生原發性耐藥。怎么提高免疫治療的有效率，以及如何識別適合接受免疫治療的患者就成了擺在腫瘤學界面前的一道難題。

在2017年的ASCO泌尿生殖系統腫瘤大會上，法國古斯塔夫·魯西研究所公布了一項很有意思的回顧性分析，在接受免疫治療期間使用過廣譜抗生素的患者，療效明顯更差。這讓很多人懷疑，腸道菌可能是影響免疫治療效果的關鍵。

隨后，全球的科學家陸續跟上，腸道菌和免疫治療的關系越來越明確。瘤胃球菌、糞桿菌、雙歧桿菌等多種益生菌被發現在免疫治療有效的患者腸道菌中富集，小鼠試驗也證實可以通過糞菌移植提升免疫治療效果。一切的一切，只差最后的臨床試驗。

研究中的治療方案（PEG laxative：聚乙二醇瀉藥，用以腸道準備；FMT：糞菌移植）

于是，加拿大安大略癌癥研究所在2019年開始了全球首個糞菌移植治療癌癥的研究。這一研究一共納入了20名晚期黑色素瘤患者，中位年齡75.5歲，其中男性12人，18人處于IV期。

在研究中，所有的患者以口服膠囊的形式移植了來自3位健康捐贈者的糞便菌群，隨后開始接受PD-1單藥治療（K藥或O藥）。在開始PD-1治療之前，有8位患者出現了糞菌移植相關的不良反應，主要是腹瀉、脹氣和腹部不適，但都十分輕微，沒有3級及以上的不良反應發生。

而在免疫治療開始后，17名患者出現了免疫相關不良反應，5名患者出現了3級的免疫相關不良反應，包括2例關節炎、1例疲勞、1例肺炎和1例腎炎，沒有出現4級或更高的免疫相關不良反應。整體免疫相關不良反應的發生率與沒有糞菌移植的歷史數據接近。

但在療效上，這組接受了糞菌移植的患者明顯要優于歷史數據。20位患者中有4人完全緩解，9人部分緩解，2人病情穩定超6個月，客觀緩解率和臨床獲益率分別為65%和75%，優于類似患者的歷史數據。

中位隨訪20.7個月后數據截止時，20位患者里有16人仍存活，中位無進展生存期也尚未達到，6名患者仍在接受PD-1治療。

進一步的分析顯示，3位捐獻者的腸道菌組成各不相同，但20位患者的腸道菌卻十分相似。而在移植后，那些PD-1治療有效的患者，腸道菌組成也會越來越接近捐獻者，而PD-1治療無效的患者，腸道菌組成只會短暫的接近捐獻者，很快又會恢復成自己原來的樣子。

目前，研究人員已經開始進行更大規模的II期臨床試驗，并將進一步研究糞菌移植治療腎細胞癌、胰腺癌、肺癌等其它癌癥，以及艾滋病、類風濕性關節炎等其它疾病的潛力。

參考文獻：

[1]. Routy B, Lenehan J G, Miller Jr W H, et al. Fecal microbiota transplantation plus anti-PD-1 immunotherapy in advanced melanoma: a phase I trial[J]. Nature Medicine, 2023: 1-12.

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