罹患惡性腫瘤幸運的地方在于找到了可以用的靶向藥，但是不管是靶向藥還是免疫治療藥物都有耐藥的問題，克服耐藥一直是“治愈”癌癥的最大難關。其中利用進化論的思想，巧妙地利用不同癌細胞之間的競爭就是一個思路。

在過去的十多年時間里，有很多項使用間歇療法的臨床試驗，這些間歇療法的大概原理就是初始誘導期治療之后，然后設置一個開/關治療周期（治療一段時間停止一段時間），這些間歇療法的結果好壞參半，總體上沒給人很深刻的印象。今天給大家分享的最新的一篇論文綜述，癌度給大家編譯一下希望給到大家足夠的啟發。需要提醒大家是本文的內容理解需要一點耐心。

一、間歇式治療的結果有喜有憂

Dooley等人發現對于存在BRAF基因的V600E突變的黑色素瘤，通過間歇式給予靶向藥威羅菲尼，產生的治療效果與一直用藥是差不多的，而且毒性比連續用靶向藥要低。但是其他的研究者發現對于同樣的BRAF基因V600E突變的黑色素瘤，同時用BRAF和MEK抑制劑進行間歇性治療，沒有改善病人的無進展生存期，隨訪的分析表明臨床試驗的結果比較糟糕。

在一項大型臨床試驗中，對轉移性去勢敏感型前列腺癌的男性進行雄激素剝奪療法的間歇性治療，患者出現了不良反應。而且與標準劑量的治療相比沒有顯示出益處。

針對轉移性透明細胞腎細胞癌的II/III期臨床試驗表明，如果根據初始治療的緩解情況，治療24周之后停用舒尼替尼或帕唑帕尼，與連續使用這兩個靶向藥的生存期不會顯著下降，而且總體是可行和安全的，也給病人省去了一些藥物的開支。

二、間歇性治療和適應性治療的區別

間歇式治療的策略是利用進化的原理來延遲耐藥性的發生，同時來減少累積藥物的劑量并降低毒性。但是間歇式治療與基于進化的開關治療策略（適應性治療）有很大不同。適應性治療往往顯示出更好的治療效果。

癌癥具有非常強的異質性，不同的癌細胞之間存在競爭

盡管間歇式治療和適應性治療都是基于進化上合理的解釋，由于腫瘤病灶里有很多種類的癌細胞，這些癌細胞對藥物的適應能力不同，所以通過調節藥物治療的選擇壓力將延遲獲得性耐藥，同時減少治療引起的毒性。下面是間歇性治療所設想的故事：腫瘤病灶里不管有多少種癌細胞，大致可分為2類，一個是對藥物敏感可殺死的癌細胞，另一個類別是對治療不敏感也就是不能被殺死的癌細胞。當應用治療的時候，敏感的癌細胞逐漸減少，而耐藥的癌細胞群體數量保持穩定或有所增加。停止治療的時候，所有的癌細胞群體都會增加數量，但是對藥物敏感的那些癌細胞往往更加具有適應性生長的優勢（可以將它們設想為沒攜帶耐藥基因突變所以是輕裝上陣的，有生長優勢，也就類似戰場上盔甲越厚的士兵越是行動笨重），所以對藥物敏感的癌細胞在沒有藥物壓力的情況下往往能更快地增殖，爭奪和擠壓耐藥癌細胞群體的生長空間。當再次治療的時候，敏感的癌細胞和耐藥癌細胞的數量對比和治療之前是相似的，所以通過這樣重復的循環，就可以抑制耐藥癌細胞的增殖。

間歇式治療和適應性治療的不同

這里有個坑是，間歇式治療相比最大耐受劑量的連續治療會將耐藥癌細胞選擇保存下來，也就是如在玩火一般，萬一操作不好，患者體內都是耐藥的癌細胞群落了。而如果一直是最大耐受劑量的連續治療，可能還是會逐漸干死一定比例的耐藥癌細胞（耐藥的癌細胞不是說對藥物一點不敏感，加大藥物劑量和時間周期還是能殺死一定比例）。間歇式給藥用藥一段時間停一段時間，但是如果在時間和節奏上沒把控好，結果把那些敏感的癌細胞都逐漸清理干凈了，耐藥的癌細胞因為用藥劑量和時間的原因一點也沒消滅。這么來說相信大家可能會理解。

三、啟發，優化敏感癌細胞群體的規模

一般來說對治療敏感和耐藥的癌細胞總體比例，可通過在最開始治療的時候腫瘤的反應推斷出來。比如剛用上靶向藥，腫瘤標志物大比例下降，表明對藥物敏感的癌細胞相比耐藥癌細胞比例很高。而如果一開始用藥之后腫瘤標志物變化不大，影像學檢查結果發現病灶也沒出現縮小的情況，這種情況往往不大能使用進化的策略。因為對藥物敏感的癌細胞群可能很低，或者是相比耐藥的癌細胞群很低。

另外一個坑是間歇式治療的周期往往是拍腦袋，比如最初的誘導期可能是7個月，或者是24周等等。也就是如果誘導治療期時間太長了，把對藥物敏感的癌細胞都干死了，后面停止治療之后敏感的癌細胞幾乎沒什么增殖，增殖的都是耐藥的癌細胞。間歇式治療的核心在于：保持對治療敏感癌細胞的適度規模，而不是趕盡殺絕。您如果在回過去看上面的圖示，就能理解間歇式治療和適應性治療為何是不同了。

可能解釋到這里大家就能理解為何不建議加量使用靶向藥的情況，如果就圖一時之快那無所謂，但是加大藥物劑量最后會激發出超級耐藥癌細胞，或耐藥的癌細胞群落超級龐大，這個時候怎么辦？等第四代靶向藥，第五代靶向藥？這些藥物批準上市還有時間，再說也不是每一個患者耐藥后都能使用，或能有時間等的上這些藥。說句實在話，對于有靶向藥的患者來說，相比很多癌癥患者已經是很幸運了，現有手里的靶向藥都不能用好，后面再多的藥物也是沒意義的。

從這個角度來說，對于EGFR基因突變的肺癌患者，也不是很贊同一開始就直接上三代靶向藥，能用第一代靶向藥解決的問題就不上高配的版本，也并不是只有三代靶向藥才能入腦，中國肺癌患者先使用一代靶向后三代靶向的總生存期并不比直接用三代靶向藥差。更為重要的原因是我們需要給患者體內的癌細胞留下進化的出路，以便于后面再次去打擊和調控它們，而不是一開始就是三代靶向藥、加量用藥后促發出來了超級耐藥癌細胞群落，后面的路完全都沒有了。有的患者第一代靶向藥就能吃好幾年，也有的患者直接上三代靶向藥幾個月就耐藥了，如同打牌一樣手里有兩三張牌，博弈的勝率遠大于只有一張牌。與我們博弈的是患者體內復雜的腫瘤體系，是對靶向藥敏感和不敏感的癌細胞群體比例關系，可不只是一個基因突變的位點這么簡單。

最后我再表述一下本論文作者的核心思想：如果治療的進化目標是治愈，那么就是以各種辦法消除癌細胞。如果治愈無法實現，我們希望帶瘤長期生存，那么最大限度地殺死癌細胞的目標就是不對的，從進化的角度來看是不明智的，因為這種最大限度地干死了對藥物敏感的癌細胞，消除了耐藥性癌細胞的潛在競爭對手，導致后面病情無法控制。

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