不得不說，免疫治療時代的來臨徹底顛覆了晚期癌癥患者的命運，開啟了有著無限希望的長生存大門。

2020年6月17日，默沙東公司重磅官宣，美國食品藥品監督管理局（FDA）已批準KEYTRUDA第二項“不限癌種”的新適應癥上市。

用于治療具有高組織腫瘤突變負荷（TMB-H）≥10個突變/兆堿基（使用FDA指定的檢測）的無法切除或轉移性實體瘤的成年和兒科患者。并且這些患者在先前的治療后已有進展，已經沒有令人滿意的替代治療選擇。

Keytruda第二個不區分癌種的適應癥-TMB-H

此次獲批是Keytruda的第二個不限癌種的適應癥。

首次獲批是在2017年5月被批準用于無論腫瘤來源，微衛星不穩定性高（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）的實體腫瘤患者，成為全球首個不區分腫瘤來源的免疫藥物，開創了廣譜抗癌新時代！

然而MSI-H只是攜帶TMB患者的一小部分，除了結直腸癌和子宮內膜癌以外，其它癌癥類型中出現MSI-H的比例并不高，因此使用MSI-H對患者進行篩選，能夠影響到的患者人數并不多，因此，此次TMB作為分子標記物獲批，意味著廣譜抗癌范圍再次擴大，將有更多的患者可以獲益。

此次獲批是基于2期KEYNOTE-158試驗的結果，在這項多中心，多隊列，非隨機，開放標簽試驗中，指定FoundationOneCDx檢測，確定TMB（腫瘤突變負荷狀態），其中10 Mut / Mb被用作TMB高狀態的閾值。755例可評估的患者中，120例（15.9％）是TMB高的患者。在這120例患者中，有15例（12.5％）是微衛星不穩定性高（MSI-H）。每3周以200 mg的劑量服用Keytruda，持續35個周，直到疾病進展，不耐受或醫生終止為止。

結果顯示：

TMB高腫瘤的人對Keytruda的反應率比其他人高。

高TMB患者，客觀緩解率（ORR）為28.3％，其中非MSI-H患者為24.8％。在TMB較低的患者中，客觀緩解率（ORR）為6.5％。

免疫治療誰能用？這些生物標記物們說了算！

免疫檢查點抑制劑雖然被譽為“抗癌神鑰”，但卻只對20%左右的腫瘤患者起效，也就是說，有4/5的患者可能會不起作用，白花錢，還貽誤寶貴的治療時機。我們手握特效藥，卻缺少有效的篩選患者的方法。

目前，學術界已經開發出眾多的預測標志物，比如這次FDA優先審批的TMB，以及PD-L1表達、MSI、dMMR、TIL、甚至腸道菌群分析等，今天全球腫瘤醫生網醫學部為大家詳細解析各個標志物，希望能夠幫助患者節約時間和金錢。

01 TMB

TMB，全稱是“腫瘤基因突變負荷”，tumor mutational burden。說白了，就是看看病人腫瘤組織中到底有多少個基因突變。腫瘤組織中突變的基因越多，就越有可能產生更多的異常的蛋白質；這些異常的蛋白質，就越有可能被免疫系統識破，從而激活人體的抗癌免疫反應，因此對腫瘤免疫治療的療效就越好。

Foundation Medicine的科學家曾研究過1638例測過TMB的病友，其中151例接受過PD-1抑制劑治療。這151患者，按照TMB分成高、中、低三組，TMB高的人群，相比于另外兩組（TMB低或中等）的病人，有效率（58% VS 20%）、無疾病進展生存期（12.8個月 vs 3.3個月）、總生存期（未達到 vs 16.3個月），均明顯提高，甚至倍增。

當然，我們不可能把人體癌細胞的2萬多個基因組全部測一遍，耗時耗力更耗錢。

那么如何檢測呢？

研究人員發現，只要對人體2萬多個基因中的數百個有代表性的基因，做一下深入分析，相當于抽樣調查了，就可以大致反應總體的情況了。因此，目前國內外的基因檢測公司基本采用的都是各自設計出來的數百個基因的一個套裝，把這數百個基因恰好可以用來指導靶向藥的選擇，又可以用來作為抽樣調查的標本，從而推算出來病人TMB的高低，每百萬個堿基所含有的突變個數來度量。

但是這也出現了一個很大的問題，不同廠家開發的分子測試挑選的基因不一樣，因此哪一組基因組合能夠最好地反映癌細胞基因組的TMB無法確定，并且由于每個公司各自設計的檢測基因數量種類都不一樣，

因此，TMB-H的閾值也無法確定，舉個例子，同一個腫瘤患者在A公司檢測的TMB值低，提示無法獲益于免疫治療，但是在B公司檢測的TMB值卻非常高，給臨床醫生判斷免疫治療方案造成很大困擾。

Keytruda此次獲批，使用的是Foundation Medicine公司開發的Foundation ONE CDx分子測試，這一測試對經過證實與癌癥治療密切相關，有獲批或在研藥物的324個基因中出現的變異進行了超深度的NGS檢測，將TMB-H定義為每百萬個堿基對中出現基因突變數目大于10個（>10/megabase）。

因此，Foundation ONE CDx分子測試的TMB檢測手段和TMB-H的標準將會成為其它醫藥公司開發基于TMB的治療手段的重要的標桿！至于默沙東為何會選擇Foundation Medicine進行檢測，這篇文章為大家詳細的介紹了：不服不行！全球腫瘤基因檢測行業標桿-Foundation Medicine！

02? MSI/MMR

MSI （microsatellite instability）是微衛星不穩定，MMR（mismatch repair）是指基因錯配修復功能。

人類錯配修復基因（MMR基因）經轉錄翻譯后可表達相應的錯配修復蛋白，如果任一MMR蛋白表達缺失可造成細胞的錯配修復功能缺陷，則對DNA復制過程中的堿基錯配喪失修復功能而造成累積，導致微衛星不穩定（MSI）的發生，約15% 的結直腸癌是經由MSI途徑引發的。

MSI分為高度不穩定（MSI-H）、低度不穩定（MSI-L）和穩定（MS-S）；MMR分為錯配修復功能缺陷（dMMR）和錯配修復功能完整（pMMR）。dMMR等同于微衛星高度不穩定（MSI-H）， pMMR則等同于微衛星低度不穩定（MSI-L）或微衛星穩定（MSS）。

那么MSI與TMB應該檢測哪個呢？

MSI可以理解為TMB的一種子集。幾乎所有MSI高度不穩定的病人，TMB都是高的；但是反過來，TMB高的病人，并不一定都是MSI不穩定的，還有相當一部分病人是MSI穩定型的。

也就是說如果某病友MSI高度不穩定，那么就夠了，不用再去測TMB，因為97%都是高的。但是，反過來，只有16%的TMB高的病友，MSI是高度不穩定的——因此，對于不少癌種，如果單獨只測MSI，很可能結果是陰性的；但是，這些病友其實TMB是高的，是可以用PD-1抑制劑的，如果不測TMB，這部分病友就漏掉了寶貴的機會。

和TMB相似，不同腫瘤表現為MSI-H/dMMR的比例是有差異的。來自美國紀念斯隆凱特林癌癥中心的一個LBA（Late Breaking Abstract）的報告顯示，采用二代測序的方法對來自>50個瘤種的>15,000個腫瘤標本進行微衛星的檢測，

結果發現，MSI-H腫瘤比例最高的是小腸腫瘤 （25%，14/57）、子宮內膜癌（16%，86/525）、結直腸癌（14%，115/826）和胃癌（6%，13/211）。這個研究還發現在腎上腺皮質腫瘤中，MSI-H/MSI-I的腫瘤占40%（18/44），這是以前沒發現過的。

因此小腸癌、子宮內膜癌、結直腸癌和胃癌患者尤其需要檢測MSI。

附：各類癌癥MSI-H比例

03? ?PD-L1

PD-L1表達是最早被發現的，也是FDA批準用于預測免疫檢查點抑制劑藥物療效的生物標志物之一。

PD-L1的檢測是基于細胞蛋白水平的檢測，采用免疫組化方法作為主臨床試驗中的主要試驗方法。免疫組化是檢測蛋白表達的經典手法，其操作原理是在手術或穿刺后取得的腫瘤組織，通過特異性抗體著色后由病理醫師鏡下觀察根據著色深淺來評價表達情況。

那么TMB和PD-L1該檢測哪一個呢？

TMB高低和PD-L1表達沒啥關系。PD-L1低的，不要灰心可以再測一下TMB；TMB低的，不要灰心，可以再測一下PD-L1；這兩個檢測只要有一個有好消息，都是可以酌情考慮接受PD-1抑制劑治療的（具體病情，具體分析，檢測過的可以將結果發給全球腫瘤醫生網醫學部初步評估下）。

04? ?腫瘤浸潤T細胞含量

腫瘤的炎性狀態為biomarker探索帶來啟示。已有相關報道，免疫治療的效果和腫瘤是否被免疫細胞浸潤有關，若是腫瘤中無腫瘤浸潤T細胞，PD-1抑制劑將毫無用武之地。所以，腫瘤組織中有豐富的T細胞，那它對免疫療法的響應較高。T細胞炎性基因表達譜GEP可作為T細胞炎性腫瘤微環境(TME）的炎性Biomarker。

PD-L1和GEP都是指示TME的炎性生物標志物，而TMB和MSI-H是由體細胞腫瘤突變產生的腫瘤抗原性的間接評價指標。然而，這兩類生物標志物之間的關系尚未得到很好的描述。

05? 中性粒細胞-淋巴細胞比率（NLR）

NLR是指血常規中性粒細胞與其它淋巴細胞計數的比值，它是全身性炎癥的標志物，并且與各種癌癥患者的臨床收益相關。

它還是預測癌癥患者在化療和分子靶向治療中療效的生物標志物。NLR高的癌癥患者，無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）較短；NLR低的患者，PFS和OS較長。

不限癌種新療法開啟廣譜抗癌新時代！

2017年5月，Keytruda成為全球首個不區分腫瘤來源的免疫藥物；

2018年，Vitrakvi獲批上市，成為全球首款不限癌種的廣譜靶向藥，用于NTRK融合的實體瘤患者；

2019年，Rozlytrek獲批上市，成為全球第三款不區分腫瘤來源的廣譜抗癌藥。

這些不限癌種的藥物開創了廣譜抗癌新時代！

目前，K藥已經獲得了FDA批準的20種適應癥，還有1200項試驗正在研究KEYTRUDA在不同癌癥的治療效果，不斷優化治療方案，同時探索幾種不同的生物標志物對免疫治療的指導意義，我們期待這一不限癌種的適應癥能夠順利獲批，也希望科學家能盡快篩選出更具指導意義的免疫治療生物標志物，讓更多的人群能夠獲益。

附1：Keytruda已獲批上市的適應癥

附2：抗癌“神藥”免費用的機會來啦！數十款PD-1臨床招募中！

盡管PD-1的上市讓大家看到了新的希望，但對于大多數家庭來說一年幾十萬的費用還是無法承受。

有沒有什么方法，

既能提前享受到最先進的藥物治療，

又能免受高昂藥品價格的負擔？

2020最新PD-1臨床招募進行中！

為了幫助更多的患者免費用到合適的靶向藥物和PD-1等免疫藥物，我們為大家整理了各類癌癥正在招募中的免疫檢查點抑制劑類藥物試驗。如果您想報名參加試驗或想了解更多試驗項目，可以聯系全球腫瘤醫生網提交病例，我們將安排專業的醫學顧問為您評估。

01

肺癌

02

肝癌

03

胃癌

04

食道癌

05

結直腸癌

06

軟組織肉瘤

PD-1的國內上市意味著國內癌癥患者將以更優惠的價格用上全球先進的抗癌藥。也期待這些抗癌“神藥”盡快在更多適應癥獲批，早日納入醫保，為更多患者帶來生存獲益和希望！

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