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三陰性乳腺癌（TNBC）約占所有乳腺癌的15%～20%，與其他亞型相比，TNBC侵襲性強、疾病進展迅速、復發風險高，由于缺乏有效的治療靶點，晚期TNBC的治療一直以化療為主，療效不盡如人意。
2023 ASCO 大會上一項TNBC領域重磅研究TORCHLIGHT結果首次公布，免疫藥物特瑞普利單抗為晚期TNBC患者一線治療帶來生存突破，基于TORCHLIGHT研究，5月22日國家藥品監督管理局（NMPA）已受理特瑞普利單抗聯合注射用紫杉醇（白蛋白結合型）用于PD-L1陽性初治轉移或復發轉移性TNBC治療的上市申請，這一適應癥的獲批特瑞普利單抗將成為中國首個且唯一在TNBC一線治療獲批適應癥的免疫檢查點藥物，改寫晚期TNBC診療格局，為三陰乳腺癌患者帶來長生存。醫脈通特邀中國科學院大學附屬腫瘤醫院王曉稼教授就晚期TNBC的治療進展，以及特瑞普利單抗出現對治療策略排兵布陣的影響進行解讀和點評。
王曉稼教授
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博士、主任醫師（二級）、博士生及博士后導師
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中國科學院大學附屬腫瘤醫院/浙江省腫瘤醫院乳腺內科主任醫師
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國家重點研發計劃創新合作重點專項首席專家
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浙江省腫瘤智能診斷和分子技術研究中心副主任
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中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌專家委員會副主任委員
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中國抗癌協會乳腺癌專業委員會常委、醫學倫理委員會常委
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浙江省乳腺癌質控專家委員會主任委員
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浙江省醫學會腫瘤內科分會主任委員、疼痛分會副主委
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浙江省抗癌協會乳腺癌專業委員會主任委員、腫瘤內科專委會前任主委
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浙江省免疫學會副理事長（腫瘤免疫與生物治療專業委員會前任主委）
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浙江省轉化醫學學會副會長兼精準醫學分會會長
兇險極惡是三陰
窮途末路選化療
TNBC即雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長因子受體-2（HER2）表達均為陰性，缺乏明確的治療靶點，TNBC對內分泌治療及抗靶向治療均不敏感，長期以來治療手段以化療為主，但化療療效欠佳，5年生存率不足30%1，中位無進展生存期 (mPFS) 僅 2.9~7.7 個月，中位總生存期（mOS） 僅約13個月，預后極差（表1）2?3，且不良反應較多，患者耐受性較差。
表1 不同化療方案一線治療晚期TNBC的療效
敢為三陰先
中國智慧閃耀國際舞臺
隨著對TNBC分子分型探索的深入發現，TNBC相較于其他亞型具有更高的腫瘤突變負荷(TMB)、更高的PD-L1 表達，腫瘤微環境中有更多的腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs），是最具免疫原性的一種乳腺癌亞型???，這也提示TNBC患者更可能從免疫治療中獲益。
KEYNOTE-355研究?確立了免疫治療在晚期TNBC一線治療中的價值，與單純化療相比，帕博利珠單抗聯合化療在PD-L1陽性（CPS≥10）患者mPFS延長至9.7個月（對照組5.6個月；HR=0.65），mOS延長至23個月（對照組16.1個月；HR=0.73），但KEYNOTE-355研究僅在CPS≥10的患者中取得陽性結果，目前在中國仍未獲批此適應癥。
今年ASCO大會中首次公布結果的TORCHLIGHT?，是中國首個且唯一在TNBC一線治療取得陽性結果的Ⅲ期注冊研究，榮登大會Late Breaking Abstract (LBA)，在國際學術舞臺上彰顯中國學者的智慧，標志著晚期TNBC從此真正進入免疫時代。該研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心Ⅲ期臨床研究，旨在于首診Ⅳ期或復發轉移的TNBC患者中比較特瑞普利單抗聯合注射用紫杉醇（白蛋白結合型）與安慰劑聯合注射用紫杉醇（白蛋白結合型）的療效和安全性。該研究共納入531例首診Ⅳ期或復發轉移性TNBC患者，全部為中國患者，其中PD-L1陽性（CPS≥1）約占整體人群的56%。
中國智慧
特瑞普利單抗聯合化療成TNBC一線新標準
本次期中分析結果顯示，PD-L1陽性（CPS≥1）人群中特瑞普利單抗聯合白蛋白紫杉醇顯著延長mPFS至8.4個月（對照組 5.6個月；HR=0.65），降低疾病進展或死亡風險35%，兩組中位OS分別為32.8 vs 19.5個月（HR=0.62，95%CI：0.41～0.91）；ITT人群mPFS為8.4個月（對照組 6.9個月；HR=0.77），降低疾病進展或死亡風險23%（圖1），兩組中位OS分別為33.1 vs 23.5個月（HR=0.69，95%CI：0.51～0.93）。在PD-L1陽性人群和ITT人群中，特瑞普利單抗聯合白蛋白紫杉醇組mOS均顯示出明顯獲益趨勢，均超過30個月（圖2），且3年OS率均接近50%，是至今TNBC一線治療遙遙領先的生存結果。TORCHLIGHT研究不僅突破TNBC的療效困境，同時進一步擴大了TNBC免疫治療獲益人群，無論PD-L1表達狀態，均在免疫治療中有獲益趨勢。
圖1 TORCHLIGHT研究PFS結果
圖2 TORCHLIGHT研究OS結果
基于該研究結果，5月22日NMPA已受理特瑞普利單抗聯合注射用紫杉醇（白蛋白結合型）用于PD-L1陽性初治轉移或復發轉移性TNBC治療的上市申請，這一適應癥獲批后特瑞普利單抗將成為中國首個且唯一在TNBC一線治療獲批適應癥的免疫檢查點藥物，期待適應癥的盡早獲批，使得中國TNBC患者獲得更好生存。
ADC藥物豐富TNBC二線及后線治療選擇
晚期TNBC一線治療，免疫聯合化療已占據重要的地位，近年來崛起的抗體偶聯藥物（ADC）豐富了TNBC二線及后線治療選擇。
戈沙妥珠單抗（SG）是一種靶向TROP-2的ADC藥物，其關鍵III期ASCENT 研究?旨在評估 SG與醫生選擇的治療方案（TPC）治療晚期TNBC 患者的療效和安全性。該研究共納入529例既往接受過至少2線化療（至少1線用于復發轉移階段）的晚期TNBC患者，結果顯示，與TPC相比SG顯著延長無腦轉移晚期TNBC患者的mPFS（5.6 vs. 1.7 個月, HR=0.41）與mOS （12.1 vs 6.7 個月，HR=0.48）。
T-DXd是一種靶向HER2低表達（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）的ADC藥物，其關鍵III期DESTINY-Breast04 研究??1?旨對比T-DXd與TPC治療HER2低表達晚期乳腺癌的療效和安全性。該研究共納入557例既往轉移性疾病階段接受過1或2線化療的HER2低表達晚期乳腺癌患者，結果顯示，在 63例HR- / HER2 低表達晚期乳腺癌患者的二線及其后治療中，相較于TPC，T-DXd可改善患者mPFS（8.5 vs 2.9個月，HR=0.46）和mOS（18.2 vs 8.3個月，HR=0.48）。目前ADC藥物在TNBC二線及后線治療中發揮重要作用。
異曲同工
縱觀國內外指南掌握TNBC臨床診療要點
“精準診療，分型而治”是TNBC未來發展的方向。2023《ESMO晚期乳腺癌指南》11和《美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）乳腺癌臨床實踐指南（2023.V4）》12中，對于晚期TNBC，一線治療策略基于PD-L1狀態、gBRCA突變狀態進行分層，二線治療推薦ADC藥物戈沙妥珠單抗。三線及后線治療推薦HER2低表達患者選擇ADC藥物T-DXd，無HER2低表達則選擇化療方案（圖3-4）。
圖3 ESMO指南晚期TNBC 治療建議
圖4 NCCN指南晚期TNBC 治療建議
《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2022年版）》13中同樣推薦優先根據是否有明確靶點進行診療分層，例如，一線治療中對于PD-L1陽性患者，首選免疫治療聯合化療；對于gBRCA 突變患者，推薦PARPi抑制劑；二線及后線治療中對于TROP-2過表達患者，推薦SG，HER2低表達患者三線及以后推薦T-DXd（圖5）。
圖5 2022 CACA-CBCS指南晚期TNBC治療推薦
《中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌診療指南》（2023 版）1?三陰性晚期乳腺癌解救治療部分推薦白蛋白紫杉醇聯合PD-1抑制劑為II級、2A類證據級別（圖6），隨著三陰乳腺癌領域的不斷進展，期待在國內指南中有越來越多的更新，惠及中國乳腺癌患者。
圖6 2023 CSCO BC指南晚期TNBC治療推薦
路雖遠行則至
TNBC是乳腺癌中治療難度最大的一個亞型，同時其研究進展也較為緩慢。TORCHLIGHT研究的成功意義巨大，是我國晚期TNBC免疫治療領域的首次突破，期待特瑞普利單抗在中國早日獲批，盡早惠及我國TNBC患者。
參考文獻（向上滑動查看）：
1 Giampaolo Bianchini, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2016 Nov;13(11):674-690.
2 Khosravi-Shahi P, et al. Asia Pac J Clin Oncol. 2018 Feb;14(1):32-39..
3 Waks AG, et al. JAMA， 2019，321（3）：316.
4 Mediratta K, et al. Cancers (Basel)，2020，12（12）：E3529.
5 Savas P, et al. 2016 Apr;13(4):228-41.
6 Cortes J, et al. N Engl J Med 2022; 387:217-226.
7 Jiang Z, et al. ASCO 2023, LBA1013
8 Bardia A, et al. N Engl J Med. 2021;384(16):1529-1541.
9 Modi S, et al. N Engl J Med 2022; 387(1):9-20.
10 Shanu Modi, et al. 2022 ASCO. LBA3.
11 ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guideline; V1.1; May 2023.
12 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines?) – Breast Cancer. Version 4.2023
13 中國抗癌協會乳腺癌專業委員會（CACA-CBCS）. 中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范 (2022年精要版).
14 中國臨床腫瘤學會指南工作委員會. 中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌診療指南2023. 北京:人民衛生出版社.
撰寫：Sunny
審校：Psoralea
排版：Babel
執行：Faline
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