葡萄糖致癌又有新突破？！聚焦抗腫瘤治療糖脂優化策略

癌細胞對“糖”有特殊嗜好，早在1921年，諾貝爾獎獲得者Otto Warburg就發現，癌細胞代謝所需要的葡萄糖是正常細胞的10倍以上，正常細胞主要通過“氧化磷酸化”途徑代謝葡萄糖并產生能量，而癌細胞卻選擇應用產能效率較低的“糖酵解”途徑，其關鍵原因在于“糖酵解”途徑不僅可以供能，還能夠產生大量的中間代謝產物用于蛋白質、脂肪和核酸的合成，為癌細胞活躍的生長需求提供物質保障¹。

（來源：攝圖網）

很多科學證據也顯示，高糖飲食促進了癌癥的風險。2023年8月，哈佛大學醫學院研究團隊在JAMA雜志上發表了一項21年的長期隨訪數據：納入的9.8萬例絕經婦女中，每天飲用一杯或更多含糖飲料（約355mL/杯）的女性比每月飲用少于三杯含糖飲料的女性患肝癌的風險增加了85%²。

（來源：攝圖網）

2023年2月，四川大學華西醫院黃引教授團隊在British Medical Journal上發表了一篇涵蓋了73項薈萃分析及83項健康報告的大型綜述，結果顯示糖的攝入量與乳腺癌、肝癌、前列腺癌、胰腺癌等7種癌癥風險顯著相關，并增加了人群總癌癥風險和癌癥相關死亡率³。

對于糖的促癌機制，既往學界普遍認為，葡萄糖通過增加糖酵解和三羧酸循環等代謝路徑促進了癌癥的發生發展。2023年8月，美國杜克大學醫學院Hui-Kuan Lin教授團隊在Cell Metabolism雜志上發表了一項令人震驚的研究成果（圖1），葡萄糖竟可獨立于代謝途徑，作為一個致癌信號分子，直接促進癌癥的發生，并增加免疫治療的耐藥性⁴。

圖1：Hui-Kuan Lin教授團隊在Cell Metabolism雜志發表的最新研究

該研究首先應用質譜檢測技術從人胚腎細胞293（HEK293）的裂解液中篩選出了與葡萄糖相互作用的潛在靶蛋白NSUN2，進一步研究顯示，葡萄糖自身，而非其代謝產物，可以直接與NSUN2的1-28號氨基酸結合，促進NSUN2的寡聚化，激活其甲基轉移酶活性。既往研究報道，NSUN2是一種有利于維持RNA穩定的RNA 5-甲基胞嘧啶（m5C）甲基轉移酶，在多種癌癥中高表達⁵。葡萄糖激活NSUN2后，可以導致100多個基因的RNA發生m5C甲基化修飾，其中最關鍵的是核酸外切酶TREX2的編碼基因。TREX2作為一種核酸外切酶，可降解單鏈DNA（ssDNA）和雙鏈DNA（dsDNA），其中，dsDNA觸發的cGAS/STING通路具備監視癌細胞的功能。因此，葡萄糖通過激活NSUN2，促進TREX2的表達，加速dsDNA的降解，導致游離dsDNA水平下降，從而抑制cGAS/STING通路，阻礙了免疫T細胞的活化和浸潤，最終促進了癌癥的發生（圖2）。

圖2：葡萄糖作為信號分子參與促癌過程⁴

最后，研究者進一步探索了靶向葡萄糖/NSUN2/TREX2軸的治療效果。敲除PD-L1抑制劑耐藥的乳腺癌細胞和前列腺癌細胞系中編碼NSUN2或TREX2的基因，結果發現，無論是NSUN2還是TREX2編碼基因的缺失，都可以激活cGAS/STING通路，進而發揮抗癌活性，并克服細胞對PD-L1抑制劑的耐藥性，靶向葡萄糖/NSUN2/TREX2軸可能成為控制癌癥發生發展和克服免疫治療耐藥的一種極具潛力的治療新思路。

基于蘭德爾循環理論⁶，葡萄糖和脂肪酸之間總是存在著一定的競爭，葡萄糖攝取和胰島素可抑制脂肪組織脂肪酸的氧化，而脂肪酸也可以通過抑制糖酵解對葡萄糖代謝造成損害，因此，減少葡萄糖攝入，提高脂肪供能比例，似乎可以成為控制癌細胞發生發展的有效手段。目前已經有多項研究證實，高脂肪供能比的營養支持可以為癌癥患者帶來獲益，ω-3不飽和脂肪酸可以通過阻礙細胞周期啟動、促進癌細胞凋亡等多種途徑發揮抗癌作用⁷（圖3），比利時布魯塞爾大學Emeline Dierge研究團隊也在Cell Metabolism雜志上發表了重要的研究成果，通過補充外源性多不飽和脂肪酸可以促進酸性腫瘤微環境中癌細胞的脂質過氧化，誘導鐵死亡并最終減緩腫瘤生長⁸。

圖3：ω-3不飽和脂肪酸的多重抗癌機制

癌細胞具有獨特的代謝特性，需要消耗大量的葡萄糖通過“糖酵解“途徑為其提供能量以及物質支持，最新科研成果還表明，葡萄糖可獨立于代謝，直接作為信號分子參與致癌過程和免疫治療耐藥。葡萄糖和脂肪酸之間存在著競爭，減少葡萄糖攝入，提高脂肪供能比例，能夠抑制糖酵解途徑以及葡萄糖/NSUN2/TREX2軸，為抗癌治療提供新方向。

（來源：攝圖網）

參考文獻

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7. Asefy Z, et al. Mol Biol Rep. 2021 Mar;48(3):2909-2916.

8. Dierge E, et al. Cell Metab. 2021 Aug 3;33(8):1701-1715.e5.