癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網前言
2023年9月11日，新加坡世界肺癌大會（WCLC）的“靶向治療：EGFR和HER2”專場上，DESTINY-Lung02研究[1]重磅公布。再登國際舞臺，進一步展現了德曲妥珠單抗在非小細胞肺癌（NSCLC）領域的卓越療效和可控的安全性，為人類表皮生長因子受體2（HER2）突變NSCLC患者帶來有效的靶向治療新選擇。值此會議之際，醫脈通特邀浙江省臺州醫院呂冬青教授帶我們再看DESTINY-Lung02研究的“前世今生”，共同展望HER2突變NSCLC精準診療的未來。
呂冬青 教授
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主任醫師，溫州醫科大學教授，碩士生導師
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浙江省恩澤醫療中心集團恩澤醫院，路橋醫院科主任
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浙江省預防醫學會肺癌預防與控制專委會副主任委員
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浙江省醫學會呼吸分會委員
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臺州市抗癌協會會長
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臺州市醫學會呼吸分會主任委員
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臺州醫院國家1期藥物臨床試驗中心主任
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中國中醫藥教育協會肺部腫瘤專業委員會常委
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浙江省醫學會呼吸分會肺癌學組委員
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浙江省呼吸內鏡聯盟常委
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浙江省轉化醫學會精準醫學分會委員
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浙江省肺癌診治技術中心專委會委員
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臺州市醫學會結核病學副主任委員
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主要專長于肺癌的診治
HER2是一種跨膜糖蛋白受體，參與細胞生長、分化、遷移和存活，其變異類型包括基因突變、基因擴增和蛋白過表達，是NSCLC的主要驅動基因之一，并與預后不良有關[2]。目前臨床上常用的治療手段對于HER2突變NSCLC的療效有限，亟需探索治療新模式。
2022年1月 The New England Journal of Medicine 發表了DESTINY-Lung01研究[3]結果，德曲妥珠單抗6.4mg/kg治療HER2突變經治NSCLC患者的確認的客觀緩解率（cORR）為55%（95%CI：44%-65%），中位無進展生存期（PFS）為8.2個月（95%CI：6.0-11.9個月），中位總生存期（OS）為17.8個月（95%CI：13.8-22.1個月）。并且，在2022年ESMO大會上，DESTINY-Lung01研究[4]再次更新了德曲妥珠單抗治療HER2突變NSCLC患者數據（n=91），cORR為54.9%（95%CI：44.2%-65.4%），中位PFS為8.2個月（95%CI：6.0-11.9個月），中位OS為18.6個月（95%CI：13.8-25.8個月），療效與既往報道基本一致，顯示出德曲妥珠單抗在經治HER2突變轉移性NSCLC患者中的強大且持久的抗腫瘤活性。
DESTINY-Lung02研究是一項雙盲、隨機、Ⅱ期臨床研究，進一步評估德曲妥珠單抗5.4mg/kg和6.4mg/kg不同劑量的治療獲益及風險，旨在探索德曲妥珠單抗的最佳藥物劑量。該研究共納入152例既往接受過一種系統性治療的不可切除或轉移性HER2突變NSCLC患者，以2:1的比例隨機接受5.4mg/kg和6.4mg/kg劑量的德曲妥珠單抗治療（圖1）。主要研究終點是通過盲態獨立中心審查（BICR）的cORR，次要研究終點包括研究者評估的cORR、緩解持續時間（DoR）、疾病控制率（DCR）、PFS、OS以及安全性。
在2022年ESMO大會上，DESTINY-Lung02中期結果[5]的發布備受關注，截止2022年3月24日，對預設早期隊列中52例接受5.4mg/kg和28例接受6.4mg/kg德曲妥珠單抗的患者進行了評估。截止至2022年6月22日數據分析顯示，5.4mg/kg德曲妥珠單抗治療既往接受過一種系統性治療的HER2突變不可切除或轉移性非鱗狀NSCLC患者，經BICR評估的cORR為57.7%（n=52，95%CI：43.2%-71.3%），中位DoR為8.7個月（95%CI：7.1個月-NE）（圖2）。
眾所周知，肺癌是我國發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，其中約2%-4%的NSCLC患者攜帶HER2基因突變，并且此類型腫瘤的轉移能力和浸潤能力較強，易轉移進展，生存期較一般患者更短。隨著酪氨酸激酶抑制劑（TKI）和抗體偶聯藥物（ADC）等HER2靶向藥物在肺癌中的探索應用，NSCLC中HER2變異的規范化檢測也勢在必行。2023年1月，中國首部《非小細胞肺癌HER2變異臨床診療實踐專家共識》正式發表，共識中強烈推薦HER2突變與EGFR、ALK、ROS1、RET、NTRK等驅動基因同時檢測[2]。希望能夠通過多基因共檢實現對HER2突變的檢測，更好地指導這部分患者選擇適宜的治療策略，帶來更優的臨床獲益。
歷經了多年的研究和探索，2020年5月，基于DESTINY-Lung01研究結果，德曲妥珠單抗被美國食品藥品監督管理局（FDA）授予突破性療法認證，并且在2022年8月，基于DESTINY-Lung02研究結果，德曲妥珠單抗獲得FDA的加速批準，成為全球首個獲批用于治療HER2突變轉移性NSCLC患者的HER2靶向藥物，目前已獲得美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南和中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南的一致推薦[6-8]。此外，值得一提的是，在WCLC會議即將召開之際，德曲妥珠單抗在日本也獲批用于治療化療后出現疾病進展的HER2（ERBB2）突變的不可切除晚期或復發性NSCLC成人患者。德曲妥珠單抗在NSCLC領域的獲批是一個重要的里程碑，全球首個HER2靶向治療方案的獲批標志著HER2突變NSCLC的治療向前邁出了重要一步，為這種少見疾病的診療格局進一步突破帶來更多可能。此次，DESTINY-Lung02研究結果再更新，進一步展現了德曲妥珠單抗的臨床獲益，為HER2突變NSCLC患者帶來福音和治療新選擇。
DESTINY-Lung01和02研究已經為HER2突變NSCLC的治療帶來“曙光”。德曲妥珠單抗在HER2突變晚期NSCLC領域也將開展一系列的臨床研究，包括在我國開展的DESTINY-Lung05注冊臨床研究正在中國人群中證實德曲妥珠單抗的療效，以支持德曲妥珠單抗在中國獲批適應癥；III期臨床研究DESTINY-Lung04在一線治療中德曲妥珠單抗頭對頭對比免疫聯合化療標準治療的療效和安全性；以及德曲妥珠單抗聯合治療方案在HER2過表達NSCLC人群應用的探索等。這些研究將HER2-ADC的治療應用從晚期后線推至一線，從單藥推向聯合治療，為晚期HER2突變NSCLC的治療帶來曙光，期待更多研究結果的更新，并期待德曲妥珠單抗能夠早日在我國獲批用于NSCLC臨床實踐。
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