癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網由國際肺癌研究協會（IASLC）舉辦的2023世界肺癌大會（WCLC）已順利閉幕。今年的WCLC大會中，我國的多項研究在世界舞臺上發出了中國強音。其中，來自中山大學腫瘤防治中心張力教授、洪少東教授團隊的李岸霖博士在口頭報告專場，匯報了非小細胞肺癌（NSCLC）免疫治療新生物標志物——STK11表型的相關探索，研究同期發表于IASLC官方期刊Journal of Thoracic Oncology，醫脈通將研究主要內容整理如下，以饗讀者。
STK11突變在NSCLC中約占10%，最初被認為與免疫治療耐藥性和“冷腫瘤”相關。但后續的研究未能肯定這一結論，不同研究間的結果存在矛盾，因此STK11基因與免疫治療療效之間的關系尚未明確。現行的NSCLC診療指南未就STK11突變型NSCLC給出明確的治療建議，免疫治療仍是該類患者的首選治療策略。
研究者假設，STK11基因的突變狀態可能并非NSCLC免疫治療療效的最佳分層因素，因此開發了一種基于轉錄組學，整合高度致病性STK11突變信息及編碼蛋白LKB1信息的STK11表型分類器，并在ORIENT-11（信迪利單抗+化療 vs. 化療）、OAK（阿替利珠單抗 vs. 化療）和POPLAR（阿替利珠單抗 vs. 化療）三項獨立隨機對照試驗中探索了STK11表型對免疫治療療效的影響及其潛在的免疫調節機制。
研究者發現，組織中STK11的突變與否并未影響免疫治療結局。研究者將STK11表型分為正常型（STK11-prof）和缺陷型（STK11-def），其中STK11-prof患者接受免疫治療后，無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）均存在獲益。而STK11-def患者的免疫治療療效顯著降低，甚至相較于化療更差，無論是OS（OAK：HR=0.97，95%CI 0.69-1.35；POPLAR：HR=1.61，95%CI 0.88-2.97；ORIENT-11：HR=1.07，95%CI 0.50-2.29）還是PFS（OAK：HR=1.70，95%CI 1.26-2.32；POPLAR：HR=1.79，95%CI 0.98-3.27；ORIENT-11：HR=0.65，95%CI 0.33-1.28），如表1所示。
表1 STK11表型與患者的生存獲益
如圖1所示，進一步分析發現，STK11野生型/def腫瘤接受免疫治療的生存獲益顯著劣于STK11突變型/prof腫瘤，因此研究者認為，決定免疫治療療效的是STK11的表型而非突變狀態，未來針對STK11進行的臨床試驗或可考慮根據患者表型進行分層。
圖1 STK11表型及突變狀態與免疫治療的療效
此外，如圖2所示，研究者發現，STK11-def表型對免疫治療療效的影響在一定程度上與患者的RAS/KEAP1表達狀態無關，提示STK11的生物標志物意義獨立于患者的RAS/KEAP1狀態。
圖2 STK11表型及RAS突變狀態與免疫治療的療效
既往研究提示，STK11突變與cGAS/STING/IFN1信號通路抑制相關，而研究人員發現，抑制該信號通路活性的是STK11-def表型而非STK11突變狀態，如圖3所示。
圖3 STK11表型與cGAS/STING/IFN1信號通路抑制
既往多項研究專注于提高CD8+T細胞浸潤水平以改善免疫治療療效，然而令人驚訝的是，研究者發現，盡管較高的CD8+T細胞浸潤水平改善了STK11-prof患者的OS（圖4上），但對于STK11-def患者，CD8+T細胞浸潤水平與患者的生存獲益呈負相關（圖4下）。這提示STK11-def型肺癌中的免疫逃逸機制可能與STK11-prof型并不相同，未來可能需要PD-(L)1抑制劑以外的更多免疫干預措施來提高患者的生存獲益。
圖4 STK11表型與CD8+T細胞浸潤狀態
在本研究中，研究者首次提出了一種基于STK11表型的分層方法。相較于STK11基因突變狀態，STK11表型可以更準確地反映NSCLC患者的免疫治療療效和免疫抑制情況。該研究的發現將為未來的臨床試驗設計提供幫助，并推動基礎和轉化研究中新型免疫治療靶點的相關探索。
參考文獻
A. Li, et al. STK11/LKB1 Deficient Phenotype Rather Than Mutation Diminishes Immunotherapy Efficacy in NSCLC: Results From Three Randomized Trials. WCLC 2023 OA09.03
撰寫：Babel
審校：Faline
排版：Babel
執行：Babel
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