癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網前言
由國際肺癌研究協會（IASLC）舉辦的世界肺癌大會（WCLC）已于2023年9月9日-12日在新加坡隆重召開，FLAUAR2研究作為首個三代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）聯合化療一線治療EGFR突變晚期NSCLC的全球III期隨機臨床試驗，在WCLC全體大會專場首次公布主要研究結果與重要亞組分析數據，為EGFR突變晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者帶來新的一線治療方案。醫脈通特邀深圳市人民醫院吳迪教授點評FLAURA2主要研究結果，探討FLAUAR2研究對EGFR突變晚期NSCLC一線治療的重要意義。
吳迪 教授
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醫學博士、主任醫師、碩士研究生導師
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深圳市呼吸疾病研究所、深圳市人民醫院呼吸與危重癥醫學科副主任
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中華醫學會呼吸病學分會肺癌學組委員
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中國醫師協會呼吸醫師分會呼吸相關職業發展工作委員會委員
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中國哮喘聯盟網站編委
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中國肺癌防治聯盟肺癌免疫治療委員會委員
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國家臨床研究中心-中國呼吸腫瘤協作組南區常委
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廣東省基層醫藥學會呼吸與危重癥專委會副主任委員
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廣東省藥學會呼吸用藥專委會副主任委員
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廣東省基層醫藥學會肺癌專委會副主任委員
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廣東省胸部疾病學會腫瘤急危重癥專業委員會副主任委員
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廣東省醫學會呼吸病學分會肺癌學組副組長
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深圳市醫師協會呼吸醫師分會副會長
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深圳市醫學會呼吸病專業委員會常委、肺癌學組組長
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深圳市醫師協會結核病學專委會副主任委員
FLAURA2主要研究終點重磅公布
奧希替尼聯合化療一線治療初次亮相國際大會
FLAURA2研究1是一項全球多中心、開放標簽、隨機III期臨床試驗，共納入557例既往未經治療的EGFR敏感突變（Ex19del/L858R）局部晚期或轉移性NSCLC患者，隨機入組至奧希替尼聯合化療組（n=279）或奧希替尼單藥組（n=278），旨在評估奧希替尼聯合含鉑雙藥化療對比奧希替尼單藥治療的療效和安全性（圖1）。
圖1. FLAURA2研究設計
本次研究結果數據截止日期為2023年4月3日，基線特征兩組患者均衡，其中基線伴腦轉移患者在兩組間分別占42%和40%，L858R突變患者均占38%（圖2）。主要終點無進展生存期（PFS）結果顯示，無論是經研究者評估還是經BICR評估，奧希替尼聯合化療組的PFS均較奧希替尼單藥組延長約9個月。其中，經BICR評估的中位PFS結果為29.4個月 vs. 19.9個月（HR=0.62；P=0.0002）（圖3），經研究者評估的中位PFS結果為25.5個月 vs. 16.7個月（HR=0.62；P<0.0001）（圖4）。
圖2. 患者基線特征
圖3. PFS分析（BICR評估）
圖4. PFS分析（研究者評估）
亞組分析結果顯示，所有亞組均有一致性PFS獲益。在基因突變亞組中，Ex19del患者在兩組中的中位PFS分別為27.9個月 vs. 19.4個月（HR=0.60），L858R患者在兩組中的中位PFS分別為24.7個月 vs. 13.9個月（HR=0.63），奧希替尼聯合化療提高L858R患者的中位PFS約11個月（圖5），可見，奧希替尼聯合化療大大提高了L858R亞組的獲益，獲益程度接近Ex19del亞組。在腦轉移亞組中，奧希替尼聯合化療相較于奧希替尼單藥可進一步提升腦轉移患者的中位PFS約11個月（24.9個月 vs. 13.8個月），降低疾病進展或死亡風險53%（HR=0.47）；在基線不伴腦轉移亞組中，奧希替尼聯合化療組的中位PFS更長，達到27.6個月（vs. 21.0個月；HR=0.75）（圖6）。此外，在亞裔中國人群中，PFS獲益趨勢明顯，降低疾病進展或死亡風險51%（HR=0.49）。
圖5. 基于EGFR突變亞型的PFS
圖6. 基于基線是否存在腦轉移的PFS
在療效應答方面，奧希替尼聯合化療組的客觀緩解率（ORR）高達83%，相比當前標準治療（SoC）奧希替尼單藥有明顯提升（76%），中位緩解持續時間（DoR）也更優（24.0個月 vs. 15.3個月）（圖7）。在數據截止時，PFS2和OS尚未成熟，奧希替尼聯合化療組與奧希替尼單藥組的PFS2分別為30.6個月 vs. 27.8個月（HR=0.70；P=0.0132），中位OS均暫未達到（HR=0.90；P=0.5238）（圖8）。
圖7. 研究者評估的腫瘤緩解
圖8. PFS2和中期OS分析
安全性數據顯示，在奧希替尼聯合化療組中，奧希替尼的中位治療時間為22.3個月，培美曲塞的中位治療周期為12個周期，76%的患者完成了4個周期的含鉑雙藥化療；在奧希替尼單藥組中，奧希替尼的中位治療時間為19.3個月。奧希替尼聯合化療的安全性譜與既往報告的安全導入期一致，未發現新的安全信號。奧希替尼聯合化療和奧希替尼單藥的治療相關不良事件（TRAE）發生率分別為97% vs. 88%，絕大多數TRAE為輕/中度，奧希替尼聯合化療的安全性良好可管理（圖9）。
圖9. 不良事件發生率
百尺竿頭，更進一步，EGFR-TKI聯合策略助力EGFR突變NSCLC患者進一步提升療效
隨著人們對癌癥發生分子機制層面的探索日漸深入和靶向藥物的開發日趨成熟，靶向治療已經全面改變了晚期肺癌的治療模式。EGFR突變作為NSCLC常見的驅動基因之一，其靶向藥物EGFR-TKI已成為EGFR突變陽性晚期NSCLC患者的一線SoC，三代EGFR-TKI奧希替尼單藥治療更是取得了38.6個月的總生存期2，國內外權威指南均將奧希替尼單藥作為EGFR敏感突變晚期NSCLC的首選一線治療方案3??。
然而，患者的治療需求仍未滿足，聯合治療是提升療效的重要探索方向，既往已有研究對EGFR-TKI聯合化療方案進行了探索。一項日本III期研究NEJ009顯示，吉非替尼聯合化療一線治療對比吉非替尼單藥可顯著改善PFS獲益（HR = 0.490，P < 0.001）?。臨床前研究提示奧希替尼聯合化療可通過增強對不同耐藥細胞群的細胞殺傷能力來提高協同作用，克服腫瘤細胞的異質性，從而延緩耐藥???。這為后續大型驗證性研究FLAURA2的開展提供了理論支持和臨床證據。
精準強效，奧希替尼聯合化療療效安全性“雙優”，創EGFRm NSCLC一線治療新高度
在NSCLC靶向治療不斷更替發展的浪潮中，FLAURA2研究重磅公布。作為全球首個三代EGFR-TKI聯合化療一線治療EGFR突變晚期NSCLC的III期研究，FLAURA2首次分析結果即顯示，無論是經研究者評估還是經BICR評估，奧希替尼聯合化療組的PFS均較奧希替尼單藥組延長約9個月，L858R突變和基線腦轉移患者的中位PFS均提高約11個月，數據亮眼，療效驚艷。此外，奧希替尼聯合化療也展現了可控可管理的安全性1。
FLAURA2研究表明，聯合治療是進一步提高EGFR-TKI一線治療療效、延緩耐藥進程的重要策略。相比當前EGFR突變晚期NSCLC的一線SoC，EGFR-TKI聯合化療可進一步延長患者的PFS。同時隨著新藥的研發迭代，前線更長的PFS獲益更有可能轉化為OS獲益，為后續一線EGFR-TKI聯合治療策略的臨床應用增添信心。期待未來隨著隨訪時間的延長，FLAURA2研究為廣大EGFR突變晚期NSCLC患者帶來更多驚喜結果！
由精準到精細，進一步細分奧希替尼聯合化療的獲益人群將是未來探索的重點方向之一
如今，EGFR突變晚期NSCLC診療已全面邁進靶向治療時代，未來將向著進一步精準化、個體化、人群差異化前進。在目前的研究基礎上，奧希替尼聯合化療一線方案的精準獲益人群仍需進一步探索。首先，大量研究表明ctDNA可能是一個良好的療效預測性生物標志物，無論是基線ctDNA陽性或經EGFR-TKI治療后ctDNA持續陽性的患者，接受EGFR-TKI治療的療效PFS獲益較少???。其次，腦轉移是EGFR突變NSCLC患者的不良預后因素，發生率較高，是肺癌診治的重點關注人群1?。此外，FLAURA2中國亞組的數據也非常值得關注和期待。關于上述人群的分析結果，FLAURA2研究未來將提供更多的循證醫學證據。
參考文獻（向上滑動查看）：
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撰寫：Ari
審校：Mia
排版：Babel
執行：Babel
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