2023 WCLC | 生存獲益 再創新高——RATIONALE-312研究亮相國際舞臺，廣泛期SCLC三年生存率達25%！

全球規模最大的肺癌領域學術會議世界肺癌大會（WCLC）今年于9月9日~12日在新加坡召開。本屆會議上，百澤安?（替雷利珠單抗）的RATIONALE-312研究以口頭報告的形式公布了研究結果，引起了學界的廣泛關注。醫脈通有幸采訪到該研究的Leading PI吉林省腫瘤醫院程穎教授。在采訪中，程穎教授詳細解讀了研究方案設計和數據結果，并就小細胞肺癌診療的現狀和未來發展發表了寶貴的見解。以下整理訪談內容，以饗讀者。

傳統的廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）治療主要依賴化療，尤其是依托泊苷+鉑類方案，患者很快會產生耐藥進展，中位總生存期（OS）僅為10個月左右¹，療效不盡如人意。免疫治療的誕生給小細胞肺癌患者帶來了全新的希望，如率先取得成功的III期研究IMpower 133和CASPIAN研究^2，3，但受限于藥物的可及性和經濟等因素，國內SCLC免疫治療的廣泛應用還有很大的提升空間，且免疫治療在中國SCLC人群的療效及安全性也需要針對中國人群的大樣本III期臨床研究進一步驗證。在此背景下，RATIONALE-312研究于2019年7月啟動，全國共有51家中心參與，旨在比較替雷利珠單抗+鉑類+依托泊苷與安慰劑+鉑類+依托泊苷作為一線藥物治療初治ES-SCLC患者的療效性與安全性。主要研究終點是經研究者評估的總生存（OS），次要研究終點包括研究者評估的無進展生存（PFS）、客觀緩解率（ORR）、緩解持續時間（DoR）和安全性⁴。

程穎教授在WCLC會場上作口頭報告

RATIONALE-312研究共納入了457名患者，是目前針對中國ES-SCLC人群開展的最大規模的隨機、雙盲、多中心Ⅲ期臨床研究。RATIONALE-312研究的開展是建立在替雷利珠單抗既往在ES-SCLC人群中的成功探索基礎上進行的。此前，替雷利珠單抗在一項針對肺癌多人群的RATIONALE-206 Ⅱ期研究中取得了良好的結果，替雷利珠單抗聯合化療在一線治療ES-SCLC中的ORR達到77%，中位PFS達到6.9個月，中位OS達到15.6個月⁵。RATIONALE-206研究的成功探索為RATIONALE-312研究的開展奠定了堅實的基礎。

RATIONALE-312研究

RATIONALE-312研究證實了替雷利珠單抗+化療對比化療一線治療ES-SCLC能夠帶來顯著的臨床獲益，詳細研究結果如下：

本次公布了中位隨訪14.2個月的研究結果，替雷利珠單抗聯合化療一線治療廣泛期SCLC，中位OS達到了15.5個月，為同類免疫聯合化療一線治療廣泛期SCLC的III期研究相近隨訪時間取得的最長生存。更可喜的是，我們不僅看到了中位生存期的進一步提升，更看到了能夠有效體現免疫治療長生存獲益的OS率取得了令人驚喜的突破，2年OS率達33.2%，3年OS率更是高達25%，四分之一的SCLC患者能夠活過3年，這刷新了目前免疫聯合化療一線治療廣泛期SCLC III期研究中3年生存記錄，這對于侵襲性強、預后差的SCLC治療來說，更多的患者實現長生存將成為可能。

OS結果

同時，替雷利珠單抗聯合化療組中位PFS為4.8個月，顯著降低疾病進展風險37%，1年的PFS率為20.7%，超過五分之一的SCLC患者實現了一年內無進展，達到了對照組的4倍之多（對照組4.5%）。

PFS結果及亞組分析

替雷利珠單抗聯合化療組經確認的ORR達到了68.3%，近7成患者可以從替雷利珠單抗+化療方案中獲益，相比對照組有顯著提升。

療效分析

RATIONALE-312研究設計也充分考慮了真實世界的臨床治療需求。不僅聯用的鉑類化療方案可以選擇卡鉑或順鉑，減少了對鉑類選擇的限制，參與研究患者的后續治療也得到了充分的保證，替雷利珠單抗聯合化療組和化療對照組的后續治療率為59.9% vs 73.9%，近3/4的對照組患者都接受了后續治療。盡管對照組的生存獲益由于后續治療得到進一步提升會增加研究的挑戰性，但這更符合真實世界的治療現狀，緊貼臨床實踐的設計方案讓研究結果更具參考價值。

患者分布情況

ES-SCLC進展快速、侵襲性強，一線治療方案能否持續治療、持續獲益極為重要。RATIONALE-312研究顯示替雷利珠單抗聯合化療方案整體耐受性良好，最常見的TEAE為血液系統毒性。替雷利珠單抗聯合化療中位治療達到了11.8個周期，未產生新的安全性信號，為SCLC患者從一線免疫治療中持續獲益保駕護航。

安全性對比

RATIONALE-312研究是目前PD-1單抗針對中國廣泛期SCLC人群中最大規模的III期臨床研究，緊貼中國患者的臨床實踐和需求，充分證實了PD-1單抗聯合化療治療廣泛期SCLC的獲益。RATIONALE-312研究結果顯示：替雷利珠單抗+化療在一線治療ES-SCLC中展現出顯著的臨床效果和良好的耐受性。該治療方案能夠顯著延長中位OS至15.5個月，3年OS率突破25%，刷新了SCLC患者長期生存紀錄。在安全性方面，替雷利珠單抗+化療方案整體耐受性良好，主要不良反應為血液系統毒性，安全可控。

目前SCLC免疫治療尚未有藥物納入醫保，替雷利珠單抗價格惠民，單次治療費用不足3,000元，年治療費用不到5萬元，有效減輕了SCLC患者的經濟負擔。RATIONALE-312研究的成功無疑是個重大利好消息：不僅為臨床提供全新治療選擇，而且能讓中國SCLC患者以親民價格使用上國際品質好藥。

替雷利珠單抗是百濟神州自主研發的PD-1單抗，其Fc段經改造后降低了ADCP效應，有效減少了T細胞消耗和抗PD-1治療的潛在耐藥風險，在肺癌領域的多項研究中已經充分展現出了優異的療效及良好的安全性。

替雷利珠單抗藥學優勢

替雷利珠單抗2019年獲批上市，目前已經獲批了多個瘤種共計11項適應癥，其中9項適應癥已納入醫保，為中國最多適應癥獲批、最多適應癥納入醫保的免疫治療藥物，在臨床上應用廣泛。替雷利珠單抗已獲批的肺癌三大適應癥已全面納入醫保，包括：①不可切除的局晚/晚期鱗狀NSCLC一線治療（聯合白紫/紫杉方案）；②不可切除的局晚/晚期非鱗狀NSCLC一線治療；③經治的局晚/晚期NSCLC治療，成為目前晚期NSCLC獨家醫保全程覆蓋以及肺鱗癌治療聯合白紫方案獨家可醫保的免疫治療藥物。

此次RATIONALE-312研究取得成功，讓我們欣喜的看到替雷利珠單抗在肺癌的獲益人群從NSCLC又進一步拓展至了SCLC，這也讓替雷利珠單抗成為目前全球唯一肺癌免疫治療全人群獲益的PD-(L)1單抗藥物。我也非常期待替雷利珠單抗SCLC適應癥的早日獲批、未來納入醫保，更好的惠及廣大的SCLC患者。

程穎教授在WCLC會場上作口頭報告

小結

百澤安?（替雷利珠單抗）自上市以來在肺癌領域全面布局、積極探索，五大III期研究均取得成功。感謝RATIONALE-312研究所有參與的研究者們和患者及患者家屬們，也祝賀替雷利珠單抗打破SCLC免疫治療門檻，開啟廣泛期SCLC免疫治療長生存時代！

參考文獻：

1.Sabari JK,et al.Nat Rev Clin Oncol. 2017 Sep;14(9):549-561.

2.Paz-Ares L, et al.Lancet. 2019 Nov 23;394(10212):1929-1939.

3.Horn L, et al.N Engl J Med. 2018 Dec 6;379(23):2220-2229.

4.First-Line Chemotherapy With or Without Tislelizumab for Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer: RATIONALE-312 Phase 3 Study.WCLC 2023.

5.Wang Z, et al.Lung Cancer.2020;147: 259-268.