KRAS一直是最難攻克的癌癥靶點之一，一度被認為不可成藥。現在雖然有了Sotorasib和Adagrasib兩種KRAS靶向藥，但療效只能說是差強人意。

在非小細胞肺癌（NSCLC）中，Sotorasib和Adagrasib的客觀緩解率（ORR）都只有40%左右，結直腸癌中的ORR更是分別只有9.7%和19%。

近日，第3種KRAS靶向藥Divarasib誕生[1]。從初步的臨床數據來看，它的療效可能遠超Sotorasib和Adagrasib，在NSCLC和CRC中的ORR分別達到了53.4%和29.1%，無進展生存期也有一定優勢。

Divarasib與Sotorasib、Adagrasib類似，也是一種共價型的KRASG12C抑制劑。不過，相比于Sotorasib和Adagrasib，Divarasib對KRASG12C突變蛋白的抑制作用強了5~20倍，選擇性也高了50倍[2]。

Divarasib的首次I期臨床試驗共招募了137名KRASG12C突變的實體瘤患者，其中非小細胞肺癌（NSCLC）患者60人，結直腸癌（CRC）患者55人，還有22名其它實體瘤患者。試驗中使用的Divarasib的劑量為50~400mg不等。

總體來說，Divarasib安全性表現良好，所有劑量組均為發生劑量限制性毒性，只有15名患者（11%）發生了3級或以上的不良反應，主要為腹瀉、谷丙轉氨酶升高和谷草轉氨酶升高。而在療效上，Divarasib給了我們一個驚喜。

58名可評估的NSCLC患者中，1人完全緩解，34人部分緩解，17人病情穩定，客觀緩解率（ORR）達到53.4%。獲得緩解的患者，中位緩解持續了14.0個月，所有患者的中位無進展生存期（PFS）13.1個月。

NSCLC患者的療效

55名可評估的CRC患者中，1人完全緩解，19人部分緩解，27人病情穩定，客觀緩解率29.1%，中位緩解持續時間和中位無進展生存期分別為7.1個月和5.6個月。

CRC患者的療效

22名其它實體瘤患者中，也有8人獲得緩解，包括3名胰腺癌患者，以及肛門腺癌、膽管癌、子宮內膜鱗癌、肺大細胞神經內分泌癌和胃腺癌患者各1例。

作為參考，NSCLC中Sotorasib和Adagrasib單藥治療的ORR分別為37.1%和42.9%，中位PFS分別是6.8個月和6.5個月。而在CRC中，這兩種藥物的ORR分別為9.7%和19%，中位PFS 4.0個月和5.6個月。當然，這些數據來自不同的臨床試驗，本身不具可比性，僅供參考。

泛KRAS靶向藥也來了

無論是Sotorasib或Adagrasib，還是最新的Divarasib，這些KRAS靶向藥都針對的是同一種KRAS突變——G12C。而除了G12C之外，KRAS突變其實還有G12V、G12D、G13D等多種類型，這些KRAS突變目前仍沒有靶向藥可用。

不過，MSKCC的Piro Lito等人發現了一個一勞永逸的方法，他們找到了一個泛KRAS靶向藥BI-2865。

BI-2865最初來自于一個KRASG12C抑制劑BI-0474。研究人員發現，將BI-0474的共價彈頭部分去掉后，其對G12C突變的抑制作用有所減弱，但卻擁有了抑制G12D、G12V等其它KRAS突變體的能力。而BI-2865就是BI-0474去掉共價彈頭后的優化版本。

BI-2865可抑制人類癌癥常見24種KRAS突變中的18個

體外試驗中，BI-2865成功抑制了攜帶KRAS基因G12C、G12V、G12D等多種不同突變的癌細胞的生長，對G12C突變的抑制能力與Sotorasib相似。而人類癌癥中常見的24種KRAS突變，有18種都能被BI-2865抑制。

療效更好的Divarasib，應用范圍更廣的BI-2865，都是我們攻克KRAS突變上的一小步。隨著科學的進一步發展，一定會有更多的癌癥被攻克。

參考文獻：

[1]. Sacher A, LoRusso P, Patel M R, et al. Single-Agent Divarasib (GDC-6036) in Solid Tumors with a KRAS G12C Mutation[J]. New England Journal of Medicine, 2023, 389(8): 710-721.

[2]. Purkey H. Abstract ND11: Discovery of GDC-6036, a clinical stage treatment for KRAS G12C-positive cancers[J]. Cancer Research, 2022, 82(12_Supplement): ND11-ND11.

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[4]. Fakih M G, Kopetz S, Kuboki Y, et al. Sotorasib for previously treated colorectal cancers with KRASG12C mutation (CodeBreaK100): a prespecified analysis of a single-arm, phase 2 trial[J]. The Lancet Oncology, 2022, 23(1): 115-124.

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[6]. Yaeger R, Weiss J, Pelster M S, et al. Adagrasib with or without cetuximab in colorectal cancer with mutated KRAS G12C[J]. New England Journal of Medicine, 2023, 388(1): 44-54.

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