2023 WCLC｜鐘文昭教授：圍術期免疫治療進展不斷，精準分層與個體化治療將是未來發展方向

圍術期治療涵蓋術后輔助、術前新輔助以及“夾心式”（新輔助+手術+再輔助）三種治療模式。圍術期治療在近年取得了長足的進步，靶向和免疫治療均取得了一系列新的成果。例如在圍術期免疫治療方面，PD-1/PD-L1抑制劑聯合化療的多項研究均取得了進展，如CheckMate-816、KEYNOTE-671、AEGEAN研究以及針對EGFR突變人群的亞組分析等，皆受到業界廣泛關注。

AEGEAN等一系列研究揭示，得益于免疫聯合化療的協同作用，新輔助免疫聯合化療在病理完全緩解率（pCR）和主要病理緩解率（MPR）方面優于免疫單藥或單純化療。此外，CheckMate-816研究中也證實，pCR率可轉化為生存獲益。這些研究成果無疑為圍術期免疫治療提供了更廣闊的研究視野和豐富的治療選擇。

今年WCLC中，研究者公布了AEGEAN研究的手術結局以及EGFR突變亞組的探索性分析結果。AEGEAN研究的手術結局分析顯示，免疫治療聯合化療組的全肺切除比例和微創轉開胸比例均有所降低，彰顯出該方案優良的安全性。

圖1. 不同分期患者的手術方式和范圍

與此同時，AEGEAN研究的EGFR突變亞組結果引人深思。EGFR突變人群的圍術期研究日益受到重視，盡管該人群的靶向治療在提高術前治療有效率方面成效顯著，但其pCR率和MPR率尚不理想，可能源于EGFR突變人群的異質性較強，單純使用靶向藥物難以實現腫瘤的徹底消除。而EGFR突變人群能否通過圍術期免疫治療獲益？AEGEAN研究的數據揭示，相較于安慰劑組，EGFR突變人群經免疫聯合化療后，其無事件生存期（EFS）、pCR和MPR率雖然未達到統計學意義的改善，但在數值上均有所提升。值得注意的是，AEGEAN研究中的入組人群基線不均衡，免疫聯合化療組納入了更高比例的EGFR exon19缺失等常見突變的患者，而化療組中EGFR 20外顯子插入等少見突變患者比例更高。因此，應謹慎解讀目前的結果，未來仍需更大樣本量的研究來探尋圍術期免疫治療在EGFR突變NSCLC人群的獲益情況。

圖2. 患者基線特征

圖3. EGFR突變和調整意向治療（mITT）亞組的EFS結果

圖4. EGFR突變和調整意向治療（mITT）亞組的pCR和MPR結果

今年WCLC大會中，本團隊公布了一項PD-1抑制劑聯合化療新輔助治療EGFR突變IIB-IIIB期（N2）NSCLC的單臂研究——CTONG2104。該研究已完成第一階段試驗，并表現出令人鼓舞的MPR率。在該研究中，MPR率達到了44%，且在嚴格的病理評估標準下有4例患者的療效評估接近pCR，僅攜帶1%的殘余活性腫瘤（RVT）。此外，在EGFR敏感型突變、20號外顯子插入和其他少見EGFR突變的患者中分別觀察到了30%、75%和50%的MPR。因此，如何在EGFR突變人群中篩選出真正受益于免疫聯合化療的患者，未來仍需開展更多深入研究。

在肺癌領域，圍術期免疫治療的最佳模式仍懸而未決，盡管“夾心式”圍術期治療在生存期和生存率方面展現出優勢，但如何平衡費用效益比、安全性和有效性仍是一個課題。此外，肺癌R0切除的概念也在逐步更新，肉眼觀察下R0切除且微小殘留病灶（MRD）陰性與R0切除但MRD陽性共同構成了R0切除范疇。未來或許可以根據MRD的狀況，對是否采用圍術期免疫治療以及圍術期免疫治療方式和治療療程進行更精細化的調整。

除此之外，今年WCLC大會中第九版TNM分期的相關數據被披露，但相較于第八版TNM分期，第九版僅有部分細微調整，如淋巴結分期等，并未產生突破性的實質改變。目前，TNM分期已達到解剖學分期的極限，未來是否可基于腫瘤生物學行為優化分期系統？第十版TNM分期中有望融合TNMB概念，即原有基礎上進一步囊括腫瘤分子分型和血液學分型。然而，在國際范圍內，尤其是低收入國家，普及第二代測序（NGS）檢測尚需一定時間。作為臨床工作者，期待相關數據在不久的將來被披露，以建立更精細化的分期系統。