對于EGFR基因陽性突變的非小細胞肺癌，如果是L858R或19號外顯子非移碼缺失突變，則比較常見的治療組合是第一代靶向藥吉非替尼、厄洛替尼或第三代靶向藥奧希替尼等等。但是大概有9%到12%的EGFR突變是20外顯子插入突變，這部分突變的患者使用傳統的EGFR靶向藥往往沒什么效果。最近美國FDA批準了一種新型的靶向藥Mobocertinib（TAK-788，莫博賽替尼），聯合具有免疫細胞導向活性的EGFR-MET雙特異性抗體阿米萬單抗（Amivantamab）來治療EGFR基因20外顯子插入突變的肺癌患者。此外其他幾種靶向藥也在積極的臨床試驗中。

本文參考文獻刊例

今天癌度給大家報道的是一個發布在JTO雜志的研究，研究者在動物模型試驗比較了幾種靶向藥對EGFR基因20插入突變的療效，以及耐藥之后出現的突變是什么？對于這些二次耐藥突變有什么其他的藥物組合會管用。這篇文章是給到以及在使用莫博賽替尼等藥物治療的患者參考，由于只是動物學試驗，因此相關內容僅供參考，不作為臨床治療指導原則。

一、EGFR基因20外顯子插入突變對那些藥物敏感

首先跟大家說明的是，EGFR基因20外顯子插入突變是一組突變，而不是一個突變。也就是說同樣都是20插入突變，不同的患者可能突變的位點不同，因此對藥物的治療應答也是存在差異的。研究者使用癌癥細胞生長的抑制來測量厄洛替尼、阿法替尼、poziotinib（潑齊替尼）、Mobocertinib（莫博賽替尼）、Zipalertinib（齊帕勒替尼）、Sunvozertinib （舒沃替尼）、奧希替尼和布格替尼的抑制活性。

莫博賽替尼和各種靶向藥對EGFR基因20插入的效果

如上面的圖示，針對EGFR基因20外顯子不同的插入突變，不同的靶向藥治療效果是不同的。綠色表示所需要的藥物濃度很低就能抑制癌細胞的增殖，表示藥物對對應的EGFR基因20插入位點有好的效果，如果是紅色表示需要抑制同樣的突變需要的藥物濃度很高，但是不可能使用那么高的藥物濃度來做治療，也就是那種突變位點使用靶向藥是沒有什么意義的。這里我們也可以對應相應的突變位點來找相應的靶向藥。如果是一個A763_Y764insFQEA，如果使用目前國內已經上市且很便宜的第二代靶向藥阿法替尼就可以有好的抑制效果，那為何還需要花大錢去買莫博賽替尼呢？

當然研究者能給到我們更多的信息，那就是對于insFQEA 和 insSVD突變，使用莫博賽替尼的獲得性耐藥突變都是C797S，然而，對于其他 EGFR基因20插入突變（insASV、insNPH 和 insH），T790M 或 C797S 二次突變導致了對莫博賽替尼的獲得性耐藥。

EGFR 基因20插入突變的耐藥和藥物敏感措施

如果是出現了對莫博賽替尼的耐藥后，要根據具體的耐藥突變來看看用什么藥物組合，比如對于T790M和C797S同時出現的情況，使用舒沃替尼情況比較好（綠色方框）。但如果A763_Y764insFQEA突變且僅僅出現了C797S突變，那其實用第一代靶向藥厄洛替尼就很不錯。其他的藥物即便是貴很多也沒好的效果。總之上面的這個圖示可以給到病友一些參考信息。

二、討論和啟發

這里需要說明一下上面的研究是體外試驗，還沒有上升到動物學試驗、人體臨床試驗。但是上面的信息依然對我們是有參考價值的。而且對很多患者來說，其實也不一定等到上面的研究信息都完成人體臨床試驗（估計幾年都搞不完，還需要有研究者有興趣聚集不同制藥公司的靶向藥開展這種人體臨床試驗，難度很大）。

但盡管只是體外的細胞學試驗，但是里面的信息可以為大家所用。因為如果您一直使用一款靶向藥。腫瘤標志物一直上升且體感不好，影像學檢查病灶已經變大病情進展。對應最近的基因檢測發現突變基因和耐藥基因，結合您使用的靶向藥，都是一排的紅色方框，那我們還有必要繼續堅持嗎？而是應該要考慮盡量在身體比較好的時候去做化療和免疫治療。

希望本文，給予EGFR基因20插入突變的病友一些參考！

參考文獻：

Hamada A, Suda K, et al., Secondary mutations of the EGFR gene that confer resistance to mobocertinib in EGFR exon 20 insertion, Journal of Thoracic Oncology (2023)

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