破而后立！全新CAR-T療法出爐,各類血液癌癥均有效,準備進入臨床

隨著精準醫學的發展，癌癥的治療也越來越精細，突變的基因不同、陽性的抗原不同，那都是不同的癌癥，要接受不同的治療。

而最近，賓夕法尼亞大學開發出了一種可以治療幾乎所有血液腫瘤的CAR-T療法，無論是B細胞腫瘤、T細胞腫瘤還是髓系腫瘤都可以治[1]。在小鼠中，這一CAR-T療法僅需3周就可以根除白血病細胞。

CAR-T療法已經是血液腫瘤免疫治療的一個主要方法了。針對不同的血液腫瘤，現在也已經有了許多種靶向不同靶點的已上市或在研CAR-T療法，比如：

● 治療B細胞白血病/淋巴瘤的CD19 CAR-T；

● 治療多發性骨髓瘤的BCMA CAR-T；

● 治療T細胞白血病/淋巴瘤的CD7 CAR-T；

● 治療急性髓系白血病的CD33 CAR-T；

……

基本上，針對每一類血液腫瘤，都要開發一類相應的CAR-T療法。但其實，幾乎所有的血液腫瘤都有一個共同的靶點——CD45。理論上，靶向CD45的CAR-T可以治療幾乎所有血液腫瘤。

但問題在于，除了各種血液腫瘤細胞，很多正常的血細胞和造血干細胞也會表達CD45，就連CAR-T自身也有CD45分子表達。簡單的靶向CD45，一方面可能對患者造血系統造成嚴重破壞，另一方面還存在CAR-T自相殘殺的問題。

如何靶向CD45殺死癌細胞，又不影響患者自身的造血組織？這個問題看似無解，但其實解法早就有了。最為經典的白血病治療方法骨髓移植，就是先用大劑量化療徹底摧毀患者的造血系統，再通過骨髓移植重建。

靶向CD45的療法同樣可以采取這樣推倒重建的策略。

使用經CD45表位編輯的CAR-T和造血干細胞治療血液腫瘤

而基因編輯技術的發展，讓摧毀-重建的過程有了更多的可能性。賓夕法尼亞大學的科學家先是對CAR-T細胞做了表位編輯，讓CAR-T細胞自己的CD45分子不能被針對原版CD45的CAR識別，相當于給CAR-T發了個“良民證”。

而后，科學家們又對健康的造血干細胞做了同樣的表位編輯，再將攜帶改版CD45的CAR-T細胞和造血干細胞植回患者體內。這樣，患者體內所有的癌細胞攜帶的都是原版CD45，會被CAR-T清除，而攜帶改版CD45的造血干細胞能完整的重建患者的造血系統。

在小鼠模型中，經過表位編輯的CD45 CAR-T僅需3周就能清除人類急性髓系白血病細胞，并使小鼠對其產生持久的免疫力。在體外試驗中，CD45 CAR-T也能成功靶向惡性的B細胞、T細胞和髓系細胞。

CD45 CAR-T可以治療小鼠AML，而CD19 CAR-T不行

同時，在植入了CD45 CAR-T的小鼠體內，經過CD45編輯的人類造血干細胞也能正常定植，并發揮正常的造血功能，產生帶有改版CD45的B細胞、T細胞和髓系細胞，這些新產生的改版CD45血細胞的功能也沒有受到影響。

目前，研究人員正在進行進一步的毒理學研究更多的臨床前研究，為接下來的臨床研究做準備。

在這一通用CAR-T療法進入臨床前，血液腫瘤患者還是只能使用傳統的針對特點靶點的CAR-T。咚咚現在正好有一批淋巴瘤CAR-T療法的臨床試驗，具體情況如下圖所示，感興趣的朋友可以和我們聯系：

參考文獻：

[1]. Wellhausen N, O’Connell R P, Lesch S, et al. Epitope base editing CD45 in hematopoietic cells enables universal blood cancer immune therapy[J]. Science Translational Medicine, 2023, 15: eadi1145.

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