作為發病率與死亡率都排在全球首位的癌種，肺癌一直受到研究者們的廣泛關注。

因此肺癌的靶向藥研發及上市一直是所有癌癥里最多的，靠著一代一代的靶向藥活過五年十年的肺癌患者已經數不勝數。

對于肺癌患者來說，這是一個充滿奇跡的時代！全球腫瘤醫生網醫學部為大家整理了目前肺癌治療的最新進展及已獲批的藥物治療，供大家參考。

肺癌靶向治療需要檢測的靶點有哪些？

隨著醫學的發展，非小細胞肺癌可以在分子水平，包括 AKT1，ALK，BRAF，EGFR，HER2，KRAS，MEK1，MET，NRAS，PIK3CA，RET和ROS1等突變進一步定義。

根據2020年最新版非小細胞肺癌NCCN指南推薦，肺癌患者應檢測的靶點為EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、NTRK、PD-L1及新興靶點MET、RET、HER2、TMB。

肺癌目前獲批的靶向治療方案有哪些？

靶向治療使驅動基因型肺癌逐漸成為臨床可控的疾病，相比化療時代，提升了晚期NSCLC患者的生存時間，使晚期轉移性肺癌患者的中位生存期提升至23?27個月，5年生存率可達14.6%。

肺癌突變靶點及靶向藥物解讀

1EGFR

EGFR(epidermal growth factor receptor，ErbB-1或HER1)表皮生長因子受體主要在肺腺癌、亞裔、非吸煙及女性患者中，大約有 15% 的白種人和 30-50% 的亞洲人中有 EGFR 基因突變。

無吸煙史者，比例高達 50-60%，常見的突變位點是外顯子19和21，占90%，稱為經典型突變，其余10%為外顯子18和20的突變。

吉非替尼（Gefitinib，Iressa，伊瑞可，易瑞沙）

可用于一線治療轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者，該類患者腫瘤具有特定類型的表皮生長因子受體(EGFR)基因突變（EGFR外顯子19缺失和外顯子21（L858R）突變）。

吉非替尼也適用于治療既往接受過化學治療（鉑類和多西紫杉醇）的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)。

厄洛替尼（鹽酸厄洛替尼片，特羅凱? ，Tarceva?）

2004年11月18日獲FDA批準上市，適用于腫瘤表皮生長因子受體（EGFR）19號外顯子缺失或21號外顯子突變的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）一線治療。

阿法替尼 （afatinib）

阿法替尼于2013年7月12日獲FDA批準上市，作為一線藥物，治療腫瘤表皮生長因子受體（EGFR）19號外顯子缺失或者21號外顯子L858R突變的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）。

達克替尼（Dacomitinib，達克替尼，Vizimpro）

2018年9月27日，美國食品和藥物管理局（FDA）批準達克替尼用于轉移性非小細胞肺癌患者的一線治療——基因檢測后表皮生長因子受體（EGFR）外顯子19缺失或外顯子21 L858R替代突變陽性的患者。

奧希替尼（Tagrisso ，泰瑞莎，osimertinib ）

2015年11月13日，FDA批準奧希替尼用于EGFR T790M突變陽性非小細胞肺癌

2017年3月31日，FDA批準用于治療轉移性表皮生長因子受體（EGFR）T790M突變患者，其疾病在EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療期間或之后進展。

2018年4月18日，FDA批準奧希替尼作為EGFR突變的非小細胞肺癌的一線治療藥物，其腫瘤具有表皮生長因子受體（EGFR）突變（外顯子19缺失或外顯子21 L858R突變）。

注：EGFR 20 ins插入突變

目前尚無批準的藥物，很多研究在開展，可參考的治療方案如下：

1.化療

2.阿法替尼和達可替尼

3.波奇替尼波奇替尼（Poziotinib）數據更新，ORR達到55%

4.奧希替尼治療EGFR 20 ins的NSCLC患者，疾病控制率100%

5.TAK-788治療EGFR20ins后線有效率43%

6.JNJ-372后線治療EGFR 20ins，DCR為100%

7.新藥C225可增加阿法替尼，AZD9291的療效

2ALK

對于確定為ALK陽性的患者是幸運的，因為針對ALK的靶向藥有效率超高，副作用不大，一不注意腫瘤就給“吃沒了”。

因此，ALK突變被稱為“鉆石突變”，雖然僅有5%，但可用的靶向藥卻很多，顯著增加了治療機會，ALK最常見的融合伴侶是ALK-EML4（棘皮類微管相關樣蛋白4）。它更容易出現在既往少量 / 無吸煙史和年輕的患者身上。

克唑替尼（Crizotinib，賽可瑞，Xalkori）

克唑替尼是由輝瑞公司研制的一種酪氨酸激酶受體抑制劑，對應靶點包括ALK、HGFR（c-Met)、ROS1(c-cos)和RON。用于治療間ALK陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者或 ROS1陽性的晚期非小細胞肺癌患者。

艾樂替尼（阿來替尼，Alecensa，Alectinib）

2017年11月6日獲得FDA批準用于一線治療ALK陽性并已轉移（蔓延到身體其他部位）的非小細胞肺癌。

色瑞替尼（Ceritinib,Zykadia)

2017年5月26日，獲得美國食品和藥物管理局（FDA）批準用于ALK陽性轉移性NSCLC的一線治療。

布加替尼（Brigatinib，Alunbrig）

2020年5月23日，FDA批準brigatinib（布加替尼，Alunbrig）用于基因檢測ALK陽性的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的一線治療。

勞拉替尼（Lorlatinib，Lorbrena）

2018年11月2日，FDA批準了勞拉替尼，用于ALK陽性轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者，其疾病在克唑替尼和至少一種其他ALK抑制劑（阿來替尼、色瑞替尼）治療后進展的患者。

無論既往用過幾種靶藥或者化療過，勞拉替尼始終能夠作為ALK耐藥最終保底的藥物。

3ROS1

ROS1 全稱 c-ros 原癌基因，是一種跨膜的受體酪氨酸激酶基因。出現ROS1突變的患者，更多的是年輕的、非吸煙的肺癌患者，其中肺腺癌居多。突變者約占 NSCLC 總數的 3%。

克唑替尼

2016年3月，美國批準克唑替尼用于一線治療ROS1突變的非小細胞肺癌患者。

恩曲替尼（Entrectinib，Rozlytrek，RXDX-101）

2019年8月16日，FDA加速批準了全球第三款廣譜“治愈系”抗癌藥Entrectinib上市，用于治療成人和兒童患者神經營養原肌球蛋白受體激酶（NTRK）融合陽性、初始治療后局部晚期或轉移性實體腫瘤進展或無標準治療方案的實體瘤患者，以及ROS1陽性非小細胞肺癌（NSCLC）患者。

4BRAF

只有 1%-3% 的非小細胞肺癌會出現 BRAF 基因突變，這其中有 50% 是 BRAF V600E 位點突變，更容易出現腺癌、女性和不吸煙的患者中。

達拉菲尼+曲美替尼

2017年6月，FDA獲批了達拉菲尼（150mg bid）聯合曲美替尼（2mg qd）的治療方案用于治療晚期轉移性或不可手術切除的非小細胞肺癌，有效率ORR是64%，疾病控制率DCR為72%，PFS為9.7個月。

5NTRK

2019年1月18日，美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）發布的非小細胞肺癌指南第3版中，將肺癌靶向用藥相關基因由之前推薦的 8個，增加為9個！而多的這個基因就是大家翹首以盼的“廣譜靶向藥拉羅替尼”的靶點基因–NTRK基因！

NSCLC 的患者中有 0.2%~3% 存在 NTRK 融合，通常不與其它致癌驅動因子（如 EGFR、ALK或ROS1）同時存在。肺癌常見的是 TPR-NTRK1融合。耐藥突變可能是：NTRK1 G595R 和 NTRK1 G667S突變。

目前，已經上市的拉羅替尼和恩曲替尼對NTRK融合的非小細胞肺癌患者的效果都非常顯著。

拉羅替尼（Larotrectinib，Vitrakvi）

2018年11月，拉羅替尼（Larotrectinib）成為第一款FDA批準的不分年齡和癌種類型針對NTRK融合的廣譜TRK抑制劑，主要抑制酪氨酸激酶的活性！TRK家族蛋白是酪氨酸激酶，如果能抑制激酶活性，就能抑制癌癥生長。

2019年NCCN指南更新，將拉羅替尼納入NTRK融合陽性非小細胞肺癌一線治療。原文鏈接：堪稱天價的“治愈系”抗癌藥Vitrakvi終于要在國內開展臨床試驗了，想參加的戳！

恩曲替尼（Entrectinib，Rozlytrek，RXDX-101）

2019年8月16日，FDA加速批準了全球第三款廣譜“治愈系”抗癌藥Entrectinib上市，用于治療成人和兒童患者神經營養原肌球蛋白受體激酶（NTRK）融合陽性、初始治療后局部晚期或轉移性實體腫瘤進展或無標準治療方案的實體瘤患者，以及ROS1陽性非小細胞肺癌（NSCLC）患者。

原文鏈接：美國天價抗癌藥Entrectinib終于正式在中國招募！100+患者有望入組！

6MET

MET 是一種絡氨酸激酶受體，它的過度激活與腫瘤發生、發展、預后與轉歸密切相關。它在肺腺癌中發生率為3%，其最常見的變異類型是外顯子14的供體位點剪接突變。

近年來，MET抑制劑的研究層出不窮，其中沃利替尼、Tepotinib和Capmatinib（卡馬替尼，又名INC280）是目前研究數據相對較多的3個藥物。

Tepmetko（tepotinib，特泊替尼）

2020年3月25日，德國默克宣布，日本厚生勞動省（MHLW）已批準其靶向抗癌藥——口服MET抑制劑Tepmetko（tepotinib），用于治療攜帶MET基因第14號外顯子（METex14）跳躍改變的不可切除性、晚期或復發性非小細胞肺癌患者。

需要重點強調的是，Tepmetko是全球第一個被批準用于治療攜帶MET基因改變的晚期非小細胞肺癌患者的口服MET抑制劑。不論患者之前接受過多少種療法治療，與當前可用的療法相比，tepotinib改善了患者的治療結果。

capmatinib（卡馬替尼）

2020年3月25日，Tepotinib被批準用于治療攜帶MET基因改變的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者，成為FDA批準的首個口服MET抑制劑。

用于治療攜帶MET外顯子14跳躍突變的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者，包括一線治療（初治）患者和先前接受過治療（經治）的患者。

原文鏈接：速遞|FDA今日批準首款METex14抑制劑-Capmatinib上市

7RET

RET激酶的基因組改變包括融合和點突變，從而導致RET信號過度活躍和細胞生長不受控制。

RET融合和突變發生在多種腫瘤類型中，且發生頻率不同。據統計，在非小細胞肺癌里面，大約1%-2%的患者有RET基因融合，在甲狀腺髓樣癌中超過60%的患者有RET基因突變，在乳頭狀甲狀腺癌中10%的患者有RET基因融合。

此前，NCCN指南建議凡德他尼和卡博替尼用于RET陽性的NSCLC患者。

LOXO-292（selpercatinib，塞爾帕替尼，Retevmo）

2020年1月30日，FDA批準selpercatinib，也就是大名鼎鼎的LOXO-292用于治療晚期RET融合陽性非小細胞肺癌、RET突變型甲狀腺髓樣癌（MTC）和RET融合陽性甲狀腺癌的患者。

Retevmo是首個被批準專門用于治療攜帶RET基因變異的癌癥患者的精準療法。原文鏈接：提前獲批！傳奇抗癌藥LOXO-292震撼上市，這三個問題一定要了解

此外，還有一些在研藥物也顯示出巨大潛力：

8HER2

在非小細胞肺癌中，HER-2擴增和HER-2過表達大約占20%和6%-35%，HER-2突變占1%-2%。大部分出現HER-2基因突變的NSCLC患者是女性、不吸煙者和腺癌患者。

HER2（ERBB2）突變： T-DM1、阿法替尼、曲妥珠單抗、吡咯替尼（Pyrotinib）和波奇替尼，DS-8201a。在肺癌的現行NCCN指南中，對于HER2突變的肺癌推薦以T-DM1為主。

目前還有曲妥珠單抗和阿法替尼治療HER-2陽性非小細胞肺癌患者的研究在進行，我們只能拭目以待。

Trastuzumab Emtasine（Kadcyla，T-DM1）

是羅氏公司的一款抗體-藥物偶聯物（ADCs），于2013年正式獲得FDA批準，在美國及歐洲上市，用于治療既往接受過赫賽汀及紫杉類藥物化療的HER2陽性轉移性乳腺癌（mBC）患者。

值得注意的是，在非小細胞肺癌的研究中，HER2免疫組化高表達的患者必須是IHC 3 （HER2高表達），T-DM1治療才可能有效果，有效率為20%，而IHC 2 的無一例有效。T-DM1在HER2高表達（IHC 3 ）晚期非小細胞肺癌患者中顯示出治療活性。

9PD-L1

目前認為腫瘤組織PD-L1的表達是抗PD-1/PD-L1治療前選擇優勢人群比較合理的標志物。

NCCN指南推薦，在確診時應當馬上做PD-L1的檢測，適合的患者可以盡早接受免疫治療，獲得更大生存獲益。目前需要檢測PD-L1的PD-1非小細胞肺癌適應癥為：

派姆單抗（Keytruda）

對晚期肺癌患者來說，使用Keytruda作為一線或者后線藥物，能使23.2%和15.5%的患者活過5年，尤其是對于PD-L1表達大于50%的患者，五年生存率更是達到驚人的29.6%和25%，而使用傳統治療手段，四期肺癌患者的5年生存率平均只有5%，翻了將近5~6倍！

1.單藥，轉移性非小細胞肺癌的一線治療，PD-L1≥50%，無EGFR,ALK突變。

2.單藥，轉移性非小細胞肺癌鉑類化療后進展，PD-L1≥50%。

Tecentriq（阿特珠單抗，atezolizumab）

2020年5月19日，羅氏（Roche）宣布，美國FDA批準其重磅PD-L1抑制劑Tecentriq（atezolizumab）上市，作為一線單藥療法，治療PD-L1高表達（PD-L1≥50%），且無EGFR或ALK基因突變的晚期非鱗狀和鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）患者。

10TMB

TMB，全稱是“腫瘤基因突變負荷”，tumor mutational burden。說白了，就是看看病人腫瘤組織中到底有多少個基因突變。腫瘤組織中突變的基因越多，就越有可能產生更多的異常的蛋白質；

這些異常的蛋白質，就越有可能被免疫系統識破，從而激活人體的抗癌免疫反應，因此對腫瘤免疫治療的療效就越好。目前需要檢測PD-L1的PD-1非小細胞肺癌適應癥為：

納武單抗（Opdivo）

施貴寶公司公布過一項名為CheckMate-032的臨床試驗結果。這是一項納入了401名一線治療失敗的晚期肺癌患者的II期臨床試驗，接受PD-1抑制劑單獨或聯合伊匹木治療。

按照TMB高低劃分成TMB高、TMB中、TMB低三類病人，那么在接受聯合治療的人群中，三組的有效率分別為62%、20%、23%，TMB高的人群有效率高3倍；

而三組的中位總生存期，分別為：22.0個月、3.6個月、3.4個月——22.0個月與3.4個月，相差6倍！

派姆單抗（Keytruda）

2020年6月17日，默沙東公司重磅官宣，美國食品藥品監督管理局（FDA）已批準KEYTRUDA第二項“不限癌種”的新適應癥上市。

用于治療具有高組織腫瘤突變負荷（TMB-H）≥10個突變/兆堿基（使用FDA指定的檢測）的無法切除或轉移性實體瘤的成年和兒科患者。

并且這些患者在先前的治療后已有進展，已經沒有令人滿意的替代治療選擇。

原文鏈接：四大PD-1/L1集結！免疫治療為晚期肺癌開啟長生存大門！

肺癌新藥井噴上市！晚期患者長生存大門已打開！

現在，我們有很多的治療選擇。腫瘤學家可以更精準地選擇具有更好結果和更好耐受性的療法，對患者來說更是一件好事。

越來越多肺癌患者將在科學指導和精準醫療指導下，合理地輪換藥物。延長生存期，長期帶瘤生存，將肺癌變成慢性病的夢想已經照進現實。

而對于肺癌患者，前期基因檢測是絕對必要的。有助于選擇化療方案（這將是大多數患者的選擇）及靶向治療方案。

還需要進行免疫組織化學研究來了解PD-L1水平等，當然，還要找到基因靶點，需要對靶標和TMB進行全面的分析。

NCCN指南已經明確建議肺癌患者接受全基因組測序，全面檢測突變靶點，而不是個別常見的靶點如：EGFR/ALK等。

如何選擇基因檢測公司，請參閱：每個癌癥患者都需要做的基因檢測，這十個問題一定要了解！

隨著醫學的發展，我們離”治愈“的那一步會越來越近，大家一定要堅定信心，在權威正規的治療方案后，結合近年來最新的抗癌技術綜合治療，并采取積極的措施預防癌癥的復發和轉移，才能提高五年生存率，戰勝癌癥。最后祝大家都能成功跨過一個又一個五年！

加硒教授微信：623296388，送食療電子書，任選一本