作為全世界最常見的癌癥，肺癌每年影響約210萬人，估計造成170萬人死亡，是導致男性和女性癌癥相關死亡的主要原因。

幸運的是，在過去的六年中，免疫療法已經成為肺癌研究最熱門的領域之一，不斷刷新晚期患者的生存時間，真正可能使肺癌變為慢性病。

近兩年，肺癌的免疫治療領域取得了眾多的突破性進展，包括免疫檢查點抑制劑，肺癌疫苗以及過繼性細胞療法，這三把“大斧”讓晚期患者有了更多效果更好，副作用更小的治療選擇。

肺癌免疫治療的第一把“斧”-PD-1/L1

近兩年，免疫檢查點抑制劑無疑是最成功的腫瘤免疫療法之一，已經改變了NSCLC的治療前景。目前獲批用于肺癌的四大PD-1/L1Pembrolizumab（帕博麗珠單抗），nivolumab（納武利尤單抗），atezolizumab（阿特朱單抗），durvalumab（得瓦魯單抗），將晚期肺癌不到5%的五年生存率翻倍，讓不少患者乃至醫生為之振奮，也讓免疫療法逐漸成為治療晚期非小細胞肺癌的“主流”藥物。

1? ?O藥（opdivo）-五年生存率達到16%！

1.已接受鉑類化療病情進展的晚期轉移性鱗狀非小細胞肺癌患者；

2.已接受鉑類化療病情進展的晚期轉移性非鱗狀非小細胞肺癌患者。

另外一項重磅的臨床數據顯示：對于多線治療失敗的晚期非小細胞肺癌患者，使用PD-1抗體治療的5年生存率達16%。相較于以往的晚期患者5年生存率平均只有5%，提高了3倍。

其中鱗癌和非鱗癌的總生存率相似。其中4名患者還因不良反應停止用藥，但是這4名患者停藥后，什么藥都沒用，仍然維持控制超過5年。剛剛，首個PD-1抑制劑在中國大陸震撼上市！價格、適應癥你了解嗎？

值得一提的是，2018年6月，Opdivo在中國正式上市，成為中國大陸首個，也是目前唯一獲批上市的非小細胞肺癌免疫治療新藥！開啟腫瘤治療新時代！

2? ?I藥（Durvalumab)-40％五年沒有疾病進展！

三期非小細胞肺癌每年約占新肺癌診斷的20％，這些患者是可能治愈的，但不幸的是，目前的治療方法使大多數患者會進展為晚期疾病。

Imfinzi是近二十年首款獲批用于降低III期不可切除NSCLC疾病進展風險的療法，也是唯一獲批治療該人群的免疫檢查點抑制劑，標志著免疫治療從晚期肺癌患者向更早期患者邁進。

在一項臨床試驗中，該藥物的患者平均約兩年沒有疾病惡化，而未服用藥物的患者則為六個月。

臨床數據顯示，使用德瓦魯單抗durvalumab的人中有27％到40％五年沒有疾病進展，在某些情況下，這種藥物可能會“治愈”癌癥。詳情點擊：可阻止肺癌長達五年，甚至“治愈”它的免疫治療藥物–德瓦魯單抗

3五年生存率翻六倍，K藥帶來長生存奇跡！

經過5年隨訪，晚期肺癌患者使用PD-1抗體Keytruda治療，15.5-23.2%的患者依然健在，達到臨床“治愈”。

臨床試驗代號為-Keynote 001實驗結果顯示：

針對初治患者，使用Keytruda作為一線藥物，總的五年生存率平均為23.2%，其中：

PD-L1 1％~49％（52名患者）的5年生存率為15.7％；

PD-L1 ≥50％（27名）的患者五年總生存率高達29.6％。

針對經治患者，使用Keytruda作為二線及后線藥物，平均五年總生存率為15.5%。其中：

PD-L1 ＜1％（90名）的5年生存率為3.5％。

PD-L1 1％~49％（168名）的患者中，5年OS率為12.6％，

PD-L1≥50％（138名）的患者五年生存率高達25.0％。

也就是說，對晚期肺癌患者來說，使用Keytruda作為一線或者后線藥物，能使23.2%和15.5%的患者活過5年，尤其是對于PD-L1表達大于50%的患者，五年生存率更是達到驚人的29.6%和25%，而使用傳統治療手段，四期肺癌患者的5年生存率平均只有5%，翻了將近5~6倍！

4阿特珠單抗加入晚期非小細胞肺癌一線治療

美國FDA批準了Tecentriq（阿特珠單抗，atezolizumab）與化療（Abraxane[紫杉醇蛋白結合物; nab-紫杉醇]和卡鉑）組合作為轉移性非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）患者的一線治療，患者無EGFR或ALK突變。

研究顯示，與單純化療相比，Tecentriq聯合化療可以顯著延長患者的生存期（總生存期中位數為18.6個月，對照組13.9個月）。

PD-1/L1不斷刷新晚期NSCLC患者的生存時間，真正可能使NSCLC變為慢性病。

但目前免疫治療還有很多問題需要解決，比如探尋更佳、更多的生物標志物指導精準選擇人群；免疫治療合理的持續時間；聯合治療方式的選擇、順序的選擇、劑量的選擇等等。

肺癌免疫治療的第二把“斧”-癌癥疫苗

如果有一種癌癥疫苗能夠成功觸發強烈的免疫應答并且在適合的人群中使用，就可以顯著改善肺癌存活，但癌癥疫苗的研發一直是醫學研究領域激烈探索的熱點，目前已經取得積極研究數據并有望上市的疫苗有以下幾款：

1新型肺癌疫苗TedopiⅢ期試驗數據公布，竟能破解PD-1耐藥！

2020年4月1日，OSE Immunotherapeutics公司宣布其新型抗癌疫苗Tedopi在非小細胞肺癌的Ⅲ期臨床試驗（代號為Atalante 1）取得了陽性結果，入組的所有患者在免疫檢查點抑制劑（PD-1）耐藥或失敗后，二線或三線使用Tedopi疫苗，一年的總生存率達到46%，遠超預設的25%！

一位54歲的晚期肺癌患者在經過5次的新型肺癌疫苗注射后，腫瘤就迅速萎縮（從39毫米降至23毫米），截止報道時，生存期已經超過20.6個月，目前仍在隨訪中。原文鏈接：重磅！新型肺癌疫苗TedopiⅢ期試驗數據公布，竟能破解PD-1耐藥！

2Cimavax-EGF疫苗聯合O藥延長生存期至13.7個月

CIMAvax-EGF是一種比較古老的肺癌治療性疫苗，先前的III期臨床研究結果顯示晚期NSCLC一線化療結束后以古巴疫苗維持治療，中位OS為12.43個月，優于化療的9.43個月。

2020ASCO會議上報道了這款疫苗聯合O藥治療NSCLC的I期研究結果。該研究納入13例患者，大部分患者PD-L1表達為0。

結果顯示，古巴EGF疫苗聯合O藥之后患者可以更快達到足夠的抗EGF效果，4劑古巴EGF疫苗聯合O藥后100％的患者抗EGF抗體滴度> 1：4000，而在以前的研究中單獨使用古巴EGF疫苗時為56％。這意味著，即使PD-L1為陰性，疫苗聯合免疫檢查點抑制劑也能起效。

13例患者的中位OS為13.7個月，優于Checkmate 057研究中O藥單藥治療PD-L1<10%患者的9.9個月。而完成4劑古巴EGF疫苗注射的10例患者中，中位OS達到18.5個月。

此外，EGFR/ALK/KRAS陰性的9例患者中位OS達22.4個月，而EGFR/ALK/STK11陰性KRAS陽性的3例患者中位OS為12.3個月。這似乎與Checkmate 057研究相反，聯合治療時KRAS陰性患者總生存期獲益更大。原文鏈接：又火了？古巴的“癌癥希望”-Cimavax疫苗登上美國PBS！

3NEO-PV-01個體化新抗原疫苗初現曙光

這是 一種個體化新抗原疫苗，是根據每個患者的獨特突變定制設計和制造的。 其設計包括多達20種新抗原靶向肽，旨在產生抗腫瘤免疫應答，指導T細胞靶向患者腫瘤中的特定癌癥新抗原。

NEO-PV-01個體化癌癥疫苗與OPDIVO?（nivolumab）聯合用于晚期或轉移性黑色素瘤，吸煙相關非小細胞肺癌（NSCLC）和膀胱癌患者，可顯著延長患者的無進展生存期。

在包括16名黑色素瘤成人，11名非小細胞肺癌患者和7名膀胱癌患者的一期安全性研究中，患者先每2周接受nivolumab治療12周（同時制備個性化疫苗）。然后，在接下來的12周內，以五次啟動劑量皮下注射制備完成的個體化NEO-PV-01疫苗。

結果顯示：

在16名黑色素瘤患者中，有11名（68.6％）具有部分反應（接種前8例，接種后3例）或疾病穩定。其中一名（6.3％）接種后完全緩解。反應持續時間至少為39.7周。

在11例NSCLC患者中，有5例（45.5％）有部分反應。仍有七個（63.6％）仍在研究中并繼續治療，并且反應持續時間至少為30.6周。

大多數黑色素瘤患者和一半的肺癌患者在接種疫苗后腫瘤進一步縮小，并且一些患者轉為應答者。

4總緩解率大幅提升！DCVAC/LuCa疫苗進軍晚期非小細胞肺癌一線治療

DCVAC/LuCa是由SOTIO研發的針對非小細胞肺癌患者的樹突狀細胞疫苗。通過將樹突狀細胞與裂解死亡后的患者自體肺癌細胞所釋放的抗原物質融合，使樹突狀細胞獲得識別肺癌細胞的能力，并經過體外擴增后回輸入患者體內進行治療。

在一項沖擊一線治療方案的研究中，研究者選取了來自12個研究中心的112例患者。

結果顯示：

mOS（中位總生存期）：接受DCVAC/LuCa聯合化療治療的患者為15.5個月，僅接受化療的患者為11.8個月；

mPFS（中位無進展生存期）：接受DCVAC/LuCa聯合化療治療的患者為6.74個月，僅接受化療的患者為5.63個月。

ORR（客觀緩解率）：接受DCVAC/LuCa聯合化療治療的患者整體緩解率為45%，僅接受化療的患者為34%。

整體來說，DCVAC/LuCa將IV期非小細胞肺癌患者的死亡風險降低了足有46%！這一研究結果為樹突狀細胞疫苗治療非小細胞肺癌的療效提供了證據。研究者認為，在一線標準化療方案的基礎上聯合DCVAC/LuCa治療，療效確切。

肺癌免疫治療的第三把“斧”-過繼性細胞治療

過繼性免疫細胞療法并不直接用外力攻擊癌細胞，但它通過培養和處理患者體內的免疫細胞來攻擊和處理癌細胞與傳統療法有很大的不同。這種療法最大的優勢在于它們也可以與三種主要治療方法相結合，增強三種主要治療的效果，從而在一定程度上提高癌癥患者的生存率。

1PD-1耐藥后怎么辦？新型TILs療法再為生命續航

2020年AACR會議上，一項由美國知名癌癥中心莫菲特癌癥研究中心（H. Lee Moffitt ）開展的基于TIL細胞治療的Ⅰ期臨床結果公布：

在12名可評估的非小細胞肺癌患者中，TIL療法可達到25%的總緩解率，其中兩名患者達到持久的完全緩解。

盡管這項研究規模很小，但還是令腫瘤學家們感到振奮，因為這些患者都是臨床上已經接受過PD-1（Opdivo）治療后病情進展的晚期患者，這些患者可以說是山重水復疑無路，最為難治的患者群體了。

當從這些患者體內的腫瘤病灶中提取出抗癌能力超強的TILs細胞，并在體外擴增培養成數十億有著精準殺傷能力的免疫大軍，回輸到體內作戰時，大部分患者在首次TIL治療后進行 CT掃描就開始出現明顯的腫瘤消退。

這項試驗共有32名患者參加，最終有16名患者接受TILS治療，其中12名患者可以評估。在平均隨訪1.4年時，3名患者病情緩解，其中兩名完全患者，并且已超過一年。另一名患者的緩解即將得到確認。

大部分患者在接受TILs治療后，腫瘤病灶都有所縮小，在接受治療后的第一次CT掃描時，腫瘤病灶直徑平均縮小38%！

因此，在PD-1治療后，TILs療法仍具有令晚期轉移性非小細胞肺癌達到持久緩解的能力，這是非常了不起的，期待這款療法能加大研究，早日獲批上市，為晚期患者的生命持續續航！

4客觀緩解率翻倍！NK聯合PD-1成為狙擊非小細胞肺癌的王炸組合

除了T細胞外，人類自然殺傷NK細胞也會表達PD-1，并且也具有延長晚期NSCLC患者生存的潛力，那么，將PD-1和NK聯合起來會不會組成抗癌的王炸呢？

近日，這個設想由國內的研究團隊率先實錘，并發表在國際頂級期刊《The Journal of Clinical Investigation》上。

這項研究由廣東省蛋白質組學重點實驗室姜勇教授團隊帶領開展，目的是評估派姆單抗加同種異體NK細胞在先前接受過治療的晚期NSCLC患者中是否安全有效。

研究最終招募109例PD-L1高表達非小細胞肺癌患者，隨機分為A組（55例）、B組（54例）。參加這項隨機試驗的大多數患者是現吸煙者或既往有吸煙史者，患有非鱗狀組織學腫瘤，并且以前接受過一線系統治療。

結果顯示：這項研究的結果非常振奮人心，輸注擴增的NK細胞后，患者的NK細胞數量顯著增加，抗癌效果倍增。

客觀緩解率翻倍：試驗則的ORR為36.5%，明顯優于對照組的18.5%。

NK細胞數量增加：NK細胞從占總細胞群的8.76％±4.06％增長到20.67％±5.31％，翻了將近三倍。

腫瘤標記物顯著降低：實驗組血液循環腫瘤細胞（CTC）明顯減少（圖D） 。CTC的減少反映了NK細胞能夠通過靶向血液中的腫瘤細胞清除體內殘余的腫瘤細胞，來防止癌癥的復發轉移。

總生存期顯著延長：實驗組平均總生存（OS）為15.5個月比對照組患者更長。

三大免疫療法，打開晚期肺癌長生存大門

各類免疫療法正在不斷刷新晚期肺癌的治療范式和生存時間，除了上面總結的各類免疫治療進展，國際上還有眾多正在進行的針對晚期肺癌患者的免疫療法，比如：

通過CRI /路德維希癌癥抗原發現協作組織開發的針對NY-ESO-1抗原的疫苗，可導致肺癌患者產生反應；

由CRI Clinical Accelerator資助的一項臨床研究，使用血液測試pembrolizumab治療的NSCLC患者的循環腫瘤DNA（ctDNA）可以更好地了解患者的反應和治療方案；

隨著越來越多的研究進展，相信醫學將會帶來肺癌治療史上一次又一次的變革，讓更多的病友邁進五年長生存大門。

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